Palbociclib Plus Letrozol i hormonreceptorpositiv restsygdom efter neoadjuverende kemoterapi (PROMETEO II)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt og underskrevet informeret samtykke til alle undersøgelsesprocedurer i overensstemmelse med lokale lovgivningsmæssige krav før påbegyndelse af specifikke protokolprocedurer.
2. Kvindelige patienter alder ≥ 18 år.
3. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) præstationsstatus på 0 til 1.

4. Histologisk bekræftet ikke-metastatisk primær HR-positiv/HER2 negativ brystkræft med alle følgende karakteristika:

   • Brystkræft berettiget til operation.
   • ER-positiv og/eller PgR-positiv og HER2-negativ tumor efter de seneste ASCO/CAP-retningslinjer, før neoadjuverende behandling lokalt vurderet.
   • Ki67 % ≥ 5 % efter neoadjuverende kemoterapi lokalt vurderet (Dowsett M et al JNCI 2011).
   • En læsion, der kunne bekræftes ved ultralyd (US) efter neoadjuverende kemoterapi.
5. Fuldført ≥80 % total dosis af et planlagt antracyclin/taxan-baseret neoadjuverende regime. De tilladte kemoterapiregimer vil være AC (cyclophosphamid, doxorubicin) eller EC (epirubicin, cyclophosphamid) 4 cyklusser efterfulgt af ugentlige paclitaxel x 12 eller AC eller EC 4 cyklusser efterfulgt af docetaxel 4 cyklusser. Det ville være acceptabelt at ændre administrationssekvensen til paclitaxel efterfulgt af AC/EC. AC kan gives enten en standarddosis eller i et dosistæt skema. Paclitaxel kunne administreres som en opløsningsmiddelbaseret eller nanopartikelalbuminbundet (Nab) formulering.
6. Tilgængelighed af en nylig formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorprøve før NAC og en forskningstumorbiopsi efter NAC. Minimum prøvekrav er at have mindst 2 tumorcylindre med en minimal vævsoverflade på 10 mm2 væv, indeholdende mindst 10 % tumorceller og have nok væv til at udføre mindst 2 snit på 10 μm hver.

7. Tilstrækkelig organfunktion bestemt inden for 28 dage før indskrivning, defineret som følger:

   • Hæmatologisk

     • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
     • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L
     • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (transfusion med røde blodlegemer og/eller erythropoietin tilladt)

   • Renal

     • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller 24-timers kreatininclearance ≥ 60 mL/min for et forsøgsperson med kreatininniveauer >1,5 x ULN. (Bemærk: Kreatininclearance skal ikke bestemmes, hvis baseline serumkreatinin er inden for normale grænser. Kreatininclearance skal beregnes efter institutionel standard).

   • Hepatisk

     • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for et forsøgsperson med totalt bilirubinniveau > 1,5 x ULN
     • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
     • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN Koagulation Internationalt normaliseringsforhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN
8. Serum- eller uringraviditetstest skal være negativ inden for 7 dage før indskrivning hos kvinder i den fødedygtige alder. Hvis uringraviditetstesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. Det er ikke nødvendigt at udføre graviditetstest hos patienter, der vurderes som postmenopausale før randomisering, som bestemt af lokal praksis, eller som har gennemgået bilateral ooforektomi, total hysterektomi eller bilateral tubal ligering. Kvinder i den fødedygtige alder, der er optaget i behandlingen, skal bruge passende prævention under protokolbehandlingens varighed.
9. Fravær af nogen psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget.
10. Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere anti-cancerterapi til NCI CTCAE version 5.0 Grade ≤ 1 (undtagen alopeci eller andre toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten efter investigatorens skøn).

11. Præ/peri-menopausale og post-menopausale kvinder er tilladt; menopausal status er relevant for behovet for goserelin eller triptorelin, der skal bruges samtidig med palbociclib plus letrozol. Postmenopausal status defineres enten af:

    • Forudgående bilateral ooforektomi eller
    • Alder ≥60 eller
    • Alder < 60 og amenoré i ≥ 12 måneder før starten af ​​neoadjuverende kemoterapi og FSH og østradiol i det postmenopausale område i henhold til lokale standarder før starten af ​​neoadjuverende kemoterapi.

For patienter, der ikke opfylder den ene af de foregående parametre, terapi-induceret amenoré (goserelin eller triptorelin), skal den være startet mere 14 dage før påbegyndelse af behandling med palbociclib plus letrozol.

Ekskluderingskriterier:

1. Ikke-operabel, lokalt fremskreden brystkræft (inoperabel fase III) efter NAC.
2. Bilateral eller metastatisk invasiv brystkræft på tidspunktet for diagnosen.
3. Kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for forbindelser, der ligner palbociclib eller til hjælpestoffer eller til endokrine behandlinger.
4. Anamnese med tidligere behandling med aromatasehæmmere (AI) eller selektiv østrogenreceptormodulator (SERM'er) inden for de seneste 5 år.
5. Tidligere behandling med palbociclib eller en hvilken som helst cyclin-afhængig kinase (CDK) hæmmer.
6. Samtidig behandling med andre eksperimentelle lægemidler. Deltagelse i et andet klinisk forsøg med et forsøgslægemiddel, der ikke er markedsført inden for 30 dage før tilmelding.
7. Patienter, der modtager medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A-isoenzymer inden for 7 dage efter randomisering.
8. Enhver operation (ikke inklusiv mindre procedurer såsom primær tumorkernebiopsi, finnålsaspiration) inden for 4 uger efter start af studiebehandlingen; eller ikke er helt restitueret efter eventuelle bivirkninger fra tidligere procedurer.
9. Sentinel lymfeknudebiopsi er ikke tilladt før NAC.
10. Diagnose af enhver tidligere malignitet inden for de sidste 3 år, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom, eller pladecellehudcarcinom eller in situ cervikal carcinom
11. Malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre enterisk absorption.
12. Klinisk signifikant historie med leversygdom, herunder viral eller anden hepatitis, aktuelt alkoholmisbrug eller cirrhose.
13. Ukontrollerede elektrolytsygdomme (f.eks. hypocalcæmi, hypokaliæmi, hypomagnesæmi).
14. Enhver af følgende inden for 6 måneder efter tilmelding: myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, igangværende hjerterytmeforstyrrelser af NCI CTCAE version 5.0 Grade ≥2, atrieflimren af ​​enhver grad, koronar/perifer arterie bypassgraft, symptomatisk kongesbrovaskulær hjerteinsufficiens, inklusive forbigående iskæmisk anfald eller symptomatisk lungeemboli.
15. Korrigeret QT-interval (QTc) større end 480 msek eller en familie- eller personlig historie med langt eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller kendt historie med QTc-forlængelse eller Torsade de Pointes (TdP).
16. Ukontrolleret nuværende sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, diabetes eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav. Evnen til at overholde undersøgelseskravene skal vurderes af hver investigator på tidspunktet for screeningen for undersøgelsesdeltagelse.