Palbociclib plus letrozol w przypadku obecności receptora hormonalnego w chorobie resztkowej po chemioterapii neoadjuwantowej (PROMETEO II)

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna i podpisana świadoma zgoda na wszystkie procedury badania zgodnie z lokalnymi wymogami regulacyjnymi przed rozpoczęciem określonych procedur protokołu.
2. Pacjentki w wieku ≥ 18 lat.
3. Stan sprawności ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) od 0 do 1.

4. Potwierdzony histologicznie pierwotny rak piersi bez przerzutów z HR-dodatnim/HER2-ujemnym, posiadający wszystkie następujące cechy:

   • Rak piersi kwalifikujący się do operacji.
   • Guz ER-dodatni i/lub PgR-dodatni i HER2-ujemny według najnowszych wytycznych ASCO/CAP, przed lokalną oceną leczenia neoadiuwantowego.
   • Ki67% ≥ 5% po chemioterapii neoadiuwantowej ocenionej miejscowo (Dowsett M i in. JNCI 2011).
   • Zmiana, którą można było potwierdzić ultrasonograficznie (USG) po chemioterapii neoadiuwantowej.
5. Ukończono ≥80% całkowitej dawki planowanego schematu leczenia neoadjuwantowego opartego na antracyklinach/taksanach. Dozwolone schematy chemioterapii to AC (cyklofosfamid, doksorubicyna) lub EC (epirubicyna, cyklofosfamid) 4 cykle, a następnie cotygodniowy paklitaksel x 12 lub AC lub EC 4 cykle, a następnie 4 cykle docetakselu. Dopuszczalna byłaby zmiana kolejności podawania na paklitaksel, a następnie AC/EC. AC można podawać w standardowej dawce lub w schemacie gęstej dawki. Paklitaksel można podawać w postaci preparatu na bazie rozpuszczalnika lub nanocząsteczek związanych z albuminą (Nab).
6. Dostępność niedawnej próbki guza utrwalonej w formalinie i zatopionej w parafinie (FFPE) przed NAC i biopsji guza badawczego po NAC. Minimalne wymagania dotyczące próbki to co najmniej 2 cylindry guza o minimalnej powierzchni tkanki wynoszącej 10 mm2 tkanki, zawierające co najmniej 10% komórek nowotworu i mające wystarczającą ilość tkanki do wykonania co najmniej 2 nacięć po 10 μm każde.

7. Odpowiednia czynność narządów stwierdzona w ciągu 28 dni przed włączeniem, zdefiniowana w następujący sposób:

   • Hematologiczne

     • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
     • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l
     • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (dozwolona transfuzja krwinek czerwonych i/lub erytropoetyna)

   • Nerkowy

     • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) lub 24-godzinny klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min u pacjenta ze stężeniem kreatyniny >1,5 x GGN. (Uwaga: klirensu kreatyniny nie trzeba oznaczać, jeśli wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy mieści się w granicach normy. Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucjonalnym).

   • Wątrobiany

     • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjenta ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN
     • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 x GGN
     • Aminotransferaza alaninowa (AlAT) ≤ 2,5 x GGN Koagulacja Międzynarodowy współczynnik normalizacji (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 x GGN
8. Test ciążowy z surowicy lub moczu musi być ujemny w ciągu 7 dni przed włączeniem kobiet w wieku rozrodczym. Jeśli test ciążowy z moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, wymagany będzie test ciążowy z surowicy. Testy ciążowe nie muszą być przeprowadzane u pacjentek, które przed randomizacją zostały ocenione jako pomenopauzalne, zgodnie z lokalną praktyką, lub które przeszły obustronne wycięcie jajników, całkowitą histerektomię lub obustronne podwiązanie jajowodów. Kobiety w wieku rozrodczym zakwalifikowane do leczenia muszą stosować odpowiednią antykoncepcję przez cały czas trwania protokołu leczenia.
9. Brak jakichkolwiek warunków psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych potencjalnie utrudniających przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją do badania.
10. Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej do stopnia ≤ 1 wg NCI CTCAE w wersji 5.0 (z wyjątkiem łysienia lub innych toksyczności, które według uznania badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta).

11. Dozwolone są kobiety przed menopauzą i po menopauzie; stan menopauzalny jest istotny dla wymogu równoczesnego stosowania gosereliny lub tryptoreliny z palbocyklibem i letrozolem. Stan pomenopauzalny jest definiowany przez:

    • Wcześniejsze obustronne wycięcie jajników lub
    • Wiek ≥60 lub
    • Wiek < 60 lat i brak miesiączki przez ≥ 12 miesięcy przed rozpoczęciem chemioterapii neoadjuwantowej oraz FSH i estradiol w zakresie po menopauzie, zgodnie z lokalnymi normami, przed rozpoczęciem chemioterapii neoadiuwantowej.

W przypadku pacjentek, które nie spełniają jednego z poprzednich parametrów, braku miesiączki wywołanego terapią (gosereliną lub tryptoreliną), należy ją rozpocząć na więcej niż 14 dni przed rozpoczęciem leczenia palbocyklibem i letrozolem.

Kryteria wyłączenia:

1. Nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany rak piersi (nieoperacyjny stopień III) po NAC.
2. Obustronny lub przerzutowy inwazyjny rak piersi w momencie rozpoznania.
3. Znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na związki podobne do palbocyklibu lub na substancje pomocnicze lub na leczenie hormonalne.
4. Historia jakiegokolwiek wcześniejszego leczenia z użyciem inhibitorów aromatazy (AI) lub selektywnego modulatora receptora estrogenowego (SERM) w ciągu ostatnich 5 lat.
5. Wcześniejsza terapia palbocyklibem lub jakimkolwiek inhibitorem kinazy cyklinozależnej (CDK).
6. Jednoczesne leczenie innymi lekami eksperymentalnymi. Uczestnictwo w innym badaniu klinicznym z jakimkolwiek badanym lekiem niewprowadzonym do obrotu w ciągu 30 dni przed włączeniem.
7. Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje będące silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymów CYP3A w ciągu 7 dni od randomizacji.
8. Wszelkie zabiegi chirurgiczne (z wyłączeniem drobnych zabiegów, takich jak biopsja rdzeniowa guza pierwotnego, aspiracja cienkoigłowa) w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania; lub nie w pełni wyzdrowiały po jakichkolwiek skutkach ubocznych poprzednich procedur.
9. Biopsja węzła wartowniczego nie jest dozwolona przed NAC.
10. Rozpoznanie jakiegokolwiek wcześniejszego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ
11. Zespół złego wchłaniania lub inny stan, który może zakłócać wchłanianie jelitowe.
12. Klinicznie istotna historia chorób wątroby, w tym wirusowego lub innego zapalenia wątroby, aktualnego nadużywania alkoholu lub marskości wątroby.
13. Niekontrolowane zaburzenia elektrolitowe (np. hipokalcemia, hipokaliemia, hipomagnezemia).
14. Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy od włączenia: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, utrzymujące się zaburzenia rytmu serca stopnia ≥2 wg NCI CTCAE, migotanie przedsionków dowolnego stopnia, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca, incydent naczyniowo-mózgowy w tym przemijający napad niedokrwienny lub objawowa zatorowość płucna.
15. Skorygowany odstęp QT (QTc) większy niż 480 ms lub rodzinna lub osobista historia zespołu długiego lub krótkiego QT, zespołu Brugadów lub znanej historii wydłużenia QTc lub Torsade de Pointes (TdP).
16. Niekontrolowana aktualna choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, cukrzyca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania. Zdolność do spełnienia wymogów badania ma być oceniona przez każdego badacza w czasie selekcji pod kątem udziału w badaniu.