Palbociclibe Mais Letrozol na Doença Residual Positiva do Receptor Hormonal Após Quimioterapia Neoadjuvante (PROMETEO II)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito e assinado para todos os procedimentos do estudo de acordo com os requisitos regulamentares locais antes de iniciar procedimentos de protocolo específicos.
2. Pacientes do sexo feminino com idade ≥ 18 anos.
3. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Status de desempenho de 0 a 1.

4. Câncer de mama primário não metastático HR positivo/HER2 negativo confirmado histologicamente com todas as seguintes características:

   • Câncer de mama elegível para cirurgia.
   • Tumor ER-positivo e/ou PgR-positivo e HER2-negativo pelas diretrizes ASCO/CAP mais recentes, antes do tratamento neoadjuvante avaliado localmente.
   • Ki67% ≥ 5% após quimioterapia neoadjuvante avaliada localmente (Dowsett M et al JNCI 2011).
   • Lesão que pôde ser confirmada por ultrassonografia (US) após quimioterapia neoadjuvante.
5. Dose total ≥80% concluída de um regime neoadjuvante baseado em antraciclina/taxano planejado. Os regimes de quimioterapia permitidos serão AC (ciclofosfamida, doxorrubicina) ou EC (epirrubicina, ciclofosfamida) 4 ciclos seguidos de paclitaxel semanal x 12 ou AC ou EC 4 ciclos seguidos de docetaxel 4 ciclos. Seria aceitável alterar a sequência de administração para paclitaxel seguido de AC/EC. AC pode ser administrado em uma dose padrão ou em um esquema de dose densa. O paclitaxel pode ser administrado como uma formulação à base de solvente ou Nanoparticle albumin-bound (Nab).
6. Disponibilidade de uma amostra recente de tumor fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) antes do NAC e uma biópsia de tumor de pesquisa após o NAC. Os requisitos mínimos de amostra são ter pelo menos 2 cilindros tumorais com uma superfície de tecido mínima de 10 mm2 de tecido, contendo pelo menos 10% de células tumorais e com tecido suficiente para fazer pelo menos 2 cortes de 10 μm cada.

7. Função adequada do órgão determinada dentro de 28 dias antes da inscrição, definida da seguinte forma:

   • hematológica

     • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
     • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
     • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (transfusão de glóbulos vermelhos e/ou eritropoetina permitida)

   • Renal

     • Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina em 24 horas ≥ 60 mL/min para um indivíduo com níveis de creatinina >1,5 x LSN. (Observação: a depuração de creatinina não precisa ser determinada se a creatinina sérica basal estiver dentro dos limites normais. A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional).

   • hepático

     • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para um indivíduo com nível de bilirrubina total > 1,5 x LSN
     • Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN
     • Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN Coagulação Razão de normalização internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN
8. O teste de gravidez de soro ou urina deve ser negativo dentro de 7 dias antes da inscrição em mulheres com potencial para engravidar. Se o teste de gravidez na urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez no soro. O teste de gravidez não precisa ser realizado em pacientes consideradas pós-menopáusicas antes da randomização, conforme determinado pela prática local, ou que foram submetidas a ooforectomia bilateral, histerectomia total ou laqueadura bilateral de trompas. Mulheres com potencial para engravidar inscritas no tratamento devem usar métodos contraceptivos adequados durante o tratamento do protocolo.
9. Ausência de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo.
10. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anticancerígena anterior para NCI CTCAE versão 5.0 Grau ≤ 1 (exceto alopecia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente a critério do investigador).

11. Mulheres na pré/perimenopausa e pós-menopausa são permitidas; o estado menopausal é relevante para a necessidade de uso concomitante de goserelina ou triptorrelina com palbociclibe mais letrozol. O estado pós-menopausa é definido por:

    • Ooforectomia bilateral prévia ou
    • Idade ≥60 ou
    • Idade < 60 e amenorréia por ≥ 12 meses antes do início da quimioterapia neoadjuvante e FSH e estradiol na faixa pós-menopausa de acordo com os padrões locais antes do início da quimioterapia neoadjuvante.

Para pacientes que não atendem a um dos parâmetros anteriores, amenorréia induzida por terapia (goserelina ou triptorrelina), ela deve ter sido iniciada mais de 14 dias antes do início do tratamento com palbociclibe mais letrozol.

Critério de exclusão:

1. Câncer de mama localmente avançado não operável (estágio III inoperável) após NAC.
2. Câncer de mama invasivo bilateral ou metastático no momento do diagnóstico.
3. Reações de hipersensibilidade graves conhecidas a compostos semelhantes a palbociclibe ou a excipientes ou a tratamentos endócrinos.
4. História de qualquer tratamento anterior usando inibidores da aromatase (IA) ou modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERMs) nos últimos 5 anos.
5. Terapia prévia com palbociclibe ou qualquer inibidor da quinase dependente de ciclina (CDK).
6. Tratamento concomitante com outras drogas experimentais. Participação em outro ensaio clínico com qualquer medicamento experimental não comercializado no prazo de 30 dias antes da inscrição.
7. Pacientes recebendo quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores das isoenzimas CYP3A dentro de 7 dias após a randomização.
8. Qualquer cirurgia (não incluindo procedimentos menores, como biópsia central do tumor primário, aspiração com agulha fina) dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo; ou não totalmente recuperado de quaisquer efeitos colaterais de procedimentos anteriores.
9. A biópsia do linfonodo sentinela não é permitida antes do NAC.
10. Diagnóstico de qualquer malignidade anterior nos últimos 3 anos, exceto carcinoma basocelular adequadamente tratado, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma cervical in situ
11. Síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção entérica.
12. História clinicamente significativa de doença hepática, incluindo hepatite viral ou outra, abuso atual de álcool ou cirrose.
13. Distúrbios eletrolíticos não controlados (por exemplo, hipocalcemia, hipocalemia, hipomagnesemia).
14. Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses após a inscrição: infarto do miocárdio, angina grave/instável, arritmias cardíacas contínuas de NCI CTCAE versão 5.0 Grau ≥2, fibrilação atrial de qualquer grau, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral incluindo ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar sintomática.
15. Intervalo QT corrigido (QTc) superior a 480 ms ou história pessoal ou familiar de síndrome do QT longo ou curto, síndrome de Brugada ou história conhecida de prolongamento do intervalo QTc ou Torsade de Pointes (TdP).
16. Doença atual não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, diabetes ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo. A capacidade de cumprir os requisitos do estudo deve ser avaliada por cada investigador no momento da triagem para participação no estudo.