Fáze I, FIH, MTD pro MPT0B640, multicentrický, otevřený, subjekt s lokálně pokročilými nebo metastatickými solidními malignitami (MPT0B64)

Kritéria pro zařazení

Subjekty musí splňovat všechna níže uvedená kritéria pro zařazení:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzené, lokálně pokročilé nebo metastatické solidní malignity, jako je nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), karcinom prsu, hepatocelulární karcinom, kolorektální karcinom, karcinom prostaty a slinivky břišní, který není vhodný k operaci nebo radioterapii.
2. Subjekty, které progredovaly po obdržení veškeré dostupné standardní léčby, o které je známo, že přináší klinický přínos, nebo pro kterou neexistuje účinná terapie.
3. Radiologická dokumentace progrese onemocnění při předchozí léčbě.
4. Přerušil veškerou předchozí léčbu rakoviny po dobu nejméně 14 dnů a zotavil se z účinků terapie.
5. Východní kooperativní onkologická skupina (ECOG) 0 ~ 1
6. 19 let a více (dospělí)
7. Alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST 1.1)

8. Laboratorní hodnoty: Hematologické parametry musí být splněny bez nedávných transfuzí do 7 dnů od zařazení.

   1. Sérový kreatinin < 1,5× horní hranice normálu (ULN) nebo pokud je vyšší než normální rozmezí, vypočítaná clearance kreatininu (CrCl) musí být ≥ 60 ml/min/1,73 m2 (podle Cockroft-Gaultova vzorce); pro CrCl musí být použita skutečná tělesná hmotnost, pokud index tělesné hmotnosti (BMI) > 30 kg/m2, pak musí být použita libová tělesná hmotnost
   2. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (kromě Gilbertova syndromu, který umožní bilirubin ≤ 2,0 × ULN).
   3. Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5×ULN nebo ≤ 5×ULN, pokud je způsobena postižením jater nádorem.
   4. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl.
   5. Krevní destičky ≥ 100×109 buněk/l.
   6. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5×109 buněk/l.
9. Subjekty podepsaly formulář informovaného obsahu
10. Očekávaná životnost ≥ 3 měsíce
11. Žena by měla používat adekvátní antikoncepční opatření, např. používat alespoň dva z následujících typů vhodné a účinné antikoncepce od 2 týdnů před první dávkou studovaného léku do 90 dnů po poslední dávce. Jednou z těchto metod musí být metoda s dvojitou bariérou (kondom s diafragmou plus spermicidní činidlo [pěna/gel/krém/film/čípek]). Dalšími metodami jsou IUD nebo IUS, vasektomie jediným mužským partnerem a použití schválených perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce.
12. Žena by neměla kojit a musí mít před zahájením podávání negativní těhotenský test, pokud je ve fertilním věku, nebo musí mít při screeningu důkaz o tom, že nemůže otěhotnět.
13. Muži by měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci, včetně použití jedné z následujících v průběhu studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léčiva. (Abstinence, kondom plus spermicidní látky [pěnový gel/krém/film/čípek])

Kritéria vyloučení Do studie nesmí být zařazen žádný subjekt splňující jedno nebo více z následujících kritérií vyloučení.

1. Symptomatické metastázy do centrálního nervového systému (CNS), které jsou neurologicky nestabilní nebo vyžadují zvýšení dávek steroidů během 28 dnů před vstupem do studie ke kontrole onemocnění CNS a vyžadují lokální terapii zaměřenou na CNS
2. Systémová protinádorová léčba 14 dní před první dávkou studovaného léku při návštěvě 1

3. Subjekty, které podstoupily jakýkoli větší chirurgický zákrok* (podle posouzení zkoušejícího, s výjimkou umístění cévního vstupu) ≤ 28 dnů od první dávky studovaného léku při návštěvě 1 nebo kteří se nezotavili z vedlejších účinků takové terapie

   *Větší chirurgický zákrok definovaný jako chirurgický zákrok uvnitř nebo na obsahu břišní, pánevní, lebeční nebo hrudní dutiny a postup, který vzhledem k lokalitě, stavu pacienta, úrovni obtížnosti nebo délce trvání představuje ohrožení života nebo funkce orgánu nebo tkáně. Velká operace obvykle vyžaduje celkovou anestezii, různě dlouhou dobu hospitalizace (často týden) a může být provedena chirurgickým specialistou.

4. Radioterapie v omezeném poli ≤ 7 dní nebo hrudní radioterapie v rozšířeném poli < 28 dní studovaného léku při návštěvě 1

5. Předměty s

   1. Výrazné základní prodloužení intervalu QT/QTc (např. opakované prokázání intervalu QTc > 480 milisekund (ms) (CTCAE stupeň 1) pomocí Fredericina vzorce pro korekci QT.
   2. Anamnéza dalších rizikových faktorů pro TdP (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu).
   3. Užívání souběžných léků, které prodlužují QT/QTc interval.

6. Subjekty s poruchou srdeční funkce nebo klinicky významným srdečním onemocněním, jako jsou:

   1. Ejekční frakce levé komory < 50 %.
   2. Klinicky významné a/nebo nekontrolované srdeční onemocnění, jako je městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (NYHA stupeň ≥ 2), nekontrolovaná hypertenze nebo klinicky významná arytmie.
   3. Anamnéza akutního infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris < 6 měsíců před vstupem do studie.
7. Jedinci, kteří měli v minulosti za posledních 5 let jinou malignitu
8. Subjekty schopné spolknout a udržet si perorálně podaný lék a nemají žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velké omezení žaludku nebo střev
9. Subjekty s aktivní virem lidské imunodeficience (HIV) nebo infekcí hepatitidou B nebo C
10. Subjekty, kterým byl podáván jiný hodnocený produkt během 3 týdnů před screeningem
11. Subjekty s nevyřešenou toxicitou stupně ≥ 2 z předchozí protirakovinné léčby, s výjimkou alopecie a pigmentace kůže.
12. Subjekty s jakýmikoli klinicky významnými abnormálními střevními nálezy, které mohou interferovat s podáváním, pasáží nebo absorpcí zkoumaného produktu, což způsobuje, že subjekty nejsou schopny perorálně užívat suspenzní formu léků.
13. Subjekty se zneužíváním drog a nestabilním zdravotním, psychologickým nebo sociálním stavem, který může narušovat účast ve studii nebo hodnocení výsledků studie
14. Subjekty s jakýmkoliv stavem nebo nemocí mohou ohrozit bezpečnost subjektu nebo narušit hodnocení bezpečnosti léku na základě rozhodnutí zkoušejícího
15. Muži a ženy s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce, a ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo mají pozitivní těhotenský test (z moči nebo séra) před vstupem do studie
16. Podle úsudku vyšetřovatele nelze protokoly dodržovat.