Fase I, FIH, MTD per MPT0B640, multicentrico, in aperto, soggetto con neoplasie solide localmente avanzate o metastatiche (MPT0B64)

Criterio di inclusione

I soggetti devono soddisfare tutti i criteri di inclusione elencati di seguito:

1. Neoplasie solide localmente avanzate o metastatiche confermate istologicamente o citologicamente, come il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), il carcinoma mammario, il carcinoma epatocellulare, il carcinoma del colon-retto, della prostata e del pancreas che non sono idonei per la chirurgia o la radioterapia.
2. Soggetti che sono progrediti dopo aver ricevuto tutti i trattamenti standard disponibili noti per conferire benefici clinici o per i quali non esiste una terapia efficace.
3. Documentazione radiologica della progressione della malattia durante un precedente trattamento.
4. Interruzione di tutti i precedenti trattamenti per il cancro per almeno 14 giorni e guarigione dagli effetti della terapia.
5. Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) 0 ~ 1
6. 19 anni e oltre (Adulto)
7. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1)

8. Valori di laboratorio: i parametri ematologici devono essere soddisfatti senza trasfusioni recenti entro 7 giorni dall'arruolamento.

   1. Creatinina sierica < 1,5 × limite superiore della norma (ULN) o se superiore all'intervallo normale, la clearance della creatinina calcolata (CrCl) deve essere ≥ 60 ml/min/1,73 m2 (secondo la formula di Cockroft-Gault); il peso corporeo effettivo deve essere utilizzato per CrCl a meno che l'indice di massa corporea (BMI) > 30 kg/m2, allora deve essere utilizzato il peso corporeo magro
   2. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (ad eccezione della sindrome di Gilbert che consentirà bilirubina ≤ 2,0 × ULN).
   3. Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN o ≤ 5 × ULN se dovute a coinvolgimento epatico da parte del tumore.
   4. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL.
   5. Piastrine ≥ 100×109 cellule/L.
   6. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109 cellule/L.
9. I soggetti hanno firmato il modulo dei contenuti informati
10. Durata prevista ≥ 3 mesi
11. La donna deve utilizzare misure contraccettive adeguate, ad esempio, utilizzare almeno due dei seguenti tipi di controllo delle nascite appropriato ed efficace da 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose. Uno di questi metodi deve essere un metodo a doppia barriera (preservativo con diaframma più agente spermicida [schiuma/gel/crema/pellicola/supposta]). Metodi aggiuntivi sono IUD o IUS, vasectomia da parte di un unico partner maschile e l'uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati approvati.
12. Le donne non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili o devono avere evidenza di potenziale non fertile allo screening.
13. I soggetti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare la contraccezione di barriera, incluso l'uso di uno dei seguenti durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. (Astinenza, preservativo più agenti spermicidi [schiuma gel/crema/pellicola/supposta])

Criteri di esclusione Qualsiasi soggetto che soddisfi uno o più dei seguenti criteri di esclusione non può essere ammesso alla sperimentazione.

1. Metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) che sono neurologicamente instabili o che richiedono dosi crescenti di steroidi nei 28 giorni precedenti l'ingresso nello studio per controllare la loro malattia del SNC e richiedono una terapia locale diretta al SNC
2. Trattamento antitumorale sistemico 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio alla Visita 1

3. Soggetti che hanno subito un intervento chirurgico importante* (a giudizio dello sperimentatore, escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) ≤ 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio alla Visita 1 o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia

   *Chirurgia maggiore definita come un'operazione chirurgica all'interno o sul contenuto delle cavità addominali, pelviche, craniche o toraciche e una procedura che, data la località, le condizioni del paziente, il livello di difficoltà o il tempo di esecuzione, costituisce un pericolo per la vita o funzione di un organo o di un tessuto. Gli interventi chirurgici maggiori di solito richiedono l'anestesia generale, un periodo di ospedalizzazione di durata variabile (spesso una settimana) e possono essere eseguiti da un subspecialista chirurgico.

4. Radioterapia a campo limitato ≤ 7 giorni o radioterapia toracica a campo esteso < 28 giorni del farmaco in studio alla Visita 1

5. Soggetti con

   1. Un marcato prolungamento della linea di base dell'intervallo QT/QTc (ad esempio, dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc > 480 millisecondi (ms) (CTCAE grado 1) utilizzando la formula di correzione QT di Frederica.
   2. Una storia di ulteriori fattori di rischio per TdP (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo).
   3. L'uso di farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT/QTc.

6. Soggetti con funzionalità cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa come:

   1. Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 50%.
   2. Cardiopatia clinicamente significativa e/o non controllata come insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado NYHA ≥ 2), ipertensione non controllata o aritmia clinicamente significativa.
   3. - Storia di infarto miocardico acuto o angina pectoris instabile <6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
7. Soggetti che avevano una precedente storia di un altro tumore maligno negli ultimi 5 anni
8. Soggetti in grado di deglutire e trattenere farmaci somministrati per via orale e non presentano anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possano alterare l'assorbimento come sindrome da malassorbimento o restrizione maggiore dello stomaco o dell'intestino
9. Soggetti con virus dell'immunodeficienza umana attiva (HIV) o infezione da epatite B o C
10. Soggetti a cui è stato somministrato un altro prodotto sperimentale entro 3 settimane prima dello screening
11. - Soggetti con qualsiasi tossicità irrisolta di Grado ≥ 2 da precedente trattamento antitumorale, ad eccezione di alopecia e pigmentazione della pelle.
12. Soggetti con qualsiasi riscontro intestinale anormale clinicamente significativo che possa interferire con la somministrazione, il passaggio o l'assorbimento del prodotto sperimentale, il che rende i soggetti incapaci di assumere per via orale la forma di sospensione dei farmaci.
13. Soggetti con abuso di droghe e condizioni mediche, psicologiche o sociali instabili che potrebbero interferire con la partecipazione allo studio o la valutazione dei risultati dello studio
14. Soggetti con qualsiasi condizione o malattia potrebbero compromettere la sicurezza del soggetto o interferire con la valutazione della sicurezza del farmaco per decisione dello sperimentatore
15. Maschi e femmine con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite e donne in gravidanza o allattamento o che hanno un test di gravidanza positivo (urina o siero) prima dell'ingresso nello studio
16. Secondo il giudizio dell'investigatore, i protocolli non possono essere seguiti.