Phase I, FIH, MTD pour MPT0B640, multicentrique, en ouvert, sujet présentant des tumeurs malignes solides localement avancées ou métastatiques (MPT0B64)

Critère d'intégration

Les sujets doivent répondre à tous les critères d'inclusion énumérés ci-dessous :

1. Malignités solides confirmées histologiquement ou cytologiquement, localement avancées ou métastatiques, telles que le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), le cancer du sein, le carcinome hépatocellulaire, le cancer colorectal, de la prostate et du pancréas qui ne se prêtent pas à la chirurgie ou à la radiothérapie.
2. Sujets qui ont progressé après avoir reçu tous les traitements standard disponibles connus pour conférer un bénéfice clinique ou pour lesquels il n'existe aucun traitement efficace.
3. Documentation radiologique de la progression de la maladie lors d'un traitement antérieur.
4. A arrêté tout traitement antérieur contre le cancer pendant au moins 14 jours et s'est remis des effets de la thérapie.
5. Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) 0 ~ 1
6. 19 ans et plus (adulte)
7. Au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST 1.1)

8. Valeurs de laboratoire : les paramètres hématologiques doivent être satisfaits sans transfusions récentes dans les 7 jours suivant l'inscription.

   1. Créatinine sérique < 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou si elle est supérieure à la normale, la clairance de la créatinine calculée (ClCr) doit être ≥ 60 ml/min/1,73 m2 (selon la formule de Cockroft-Gault); le poids corporel réel doit être utilisé pour CrCl sauf si l'indice de masse corporelle (IMC) > 30 kg/m2, puis le poids corporel maigre doit être utilisé
   2. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (sauf pour le syndrome de Gilbert qui permettra une bilirubine ≤ 2,0 × LSN).
   3. Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN, ou ≤ 5 × LSN si elles sont dues à une atteinte hépatique par une tumeur.
   4. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL.
   5. Plaquettes ≥ 100×109cellules/L.
   6. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 109 cellules/L.
9. Les sujets ont signé le formulaire de contenu informé
10. Durée de vie prévue ≥ 3 mois
11. La femme doit utiliser des mesures contraceptives adéquates, par exemple, utiliser au moins deux des types de contraception appropriés et efficaces suivants à partir de 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 90 jours après la dernière dose. L'une de ces méthodes doit être une méthode à double barrière (préservatif avec diaphragme plus agent spermicide [mousse/gel/crème/film/suppositoire]). Les méthodes supplémentaires sont le DIU ou le SIU, la vasectomie par un seul partenaire masculin et l'utilisation de méthodes de contraception hormonales orales, injectées ou implantées approuvées.
12. La femme ne doit pas allaiter et doit avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elle est susceptible de procréer ou doit avoir des preuves de non-procréation lors du dépistage.
13. Les sujets masculins doivent être disposés à utiliser une contraception barrière, notamment l'utilisation de l'un des éléments suivants pendant l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. (Abstinence, préservatif plus agents spermicides [gel mousse/crème/film/suppositoire])

Critères d'exclusion Tout sujet répondant à un ou plusieurs des critères d'exclusion suivants ne peut être inscrit à l'essai.

1. Métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) neurologiquement instables ou nécessitant des doses croissantes de stéroïdes dans les 28 jours précédant l'entrée à l'étude pour contrôler leur maladie du SNC et nécessitant une thérapie locale dirigée par le SNC
2. Traitement anticancéreux systémique 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude lors de la visite 1

3. - Sujets ayant subi une intervention chirurgicale majeure * (à en juger par l'investigateur, à l'exclusion du placement de l'accès vasculaire) ≤ 28 jours de la première dose du médicament à l'étude lors de la visite 1 ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie

   * Chirurgie majeure définie comme une opération chirurgicale dans ou sur le contenu des cavités abdominales, pelviennes, crâniennes ou thoraciques et une procédure qui, compte tenu de la localité, de l'état du patient, du niveau de difficulté ou de la durée d'exécution, constitue un danger pour la vie ou la fonction d'un organe ou d'un tissu. La chirurgie majeure nécessite généralement une anesthésie générale, une période d'hospitalisation de durée variable (souvent une semaine) et peut être réalisée par un sous-spécialiste chirurgical.

4. Radiothérapie à champ limité ≤ 7 jours ou radiothérapie thoracique à champ étendu < 28 jours de médicament à l'étude lors de la visite 1

5. Sujets avec

   1. Un allongement de base marqué de l'intervalle QT/QTc (par exemple, démonstration répétée d'un intervalle QTc > 480 millisecondes (ms) (CTCAE grade 1) en utilisant la formule de correction QT de Frederica.
   2. Antécédents de facteurs de risque supplémentaires de TdP (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long).
   3. L'utilisation concomitante de médicaments qui allongent l'intervalle QT/QTc.

6. Sujets présentant une fonction cardiaque altérée ou une maladie cardiaque cliniquement significative telle que :

   1. Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 %.
   2. Maladie cardiaque cliniquement significative et/ou non contrôlée telle qu'une insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (Grade NYHA ≥ 2), hypertension non contrôlée ou arythmie cliniquement significative.
   3. Antécédents d'infarctus aigu du myocarde ou d'angine de poitrine instable < 6 mois avant l'entrée à l'étude.
7. Sujets ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années
8. - Sujets capables d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale et ne présentant aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une restriction majeure de l'estomac ou des intestins
9. Sujets infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) actif ou l'hépatite B ou C
10. Sujets qui ont reçu un autre produit expérimental dans les 3 semaines précédant le dépistage
11. - Sujets présentant une toxicité non résolue de grade ≥ 2 d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie et de la pigmentation cutanée.
12. Sujets présentant des anomalies intestinales cliniquement significatives pouvant interférer avec l'administration, le passage ou l'absorption du produit expérimental, ce qui rend les sujets incapables de prendre par voie orale la forme de suspension de médicaments.
13. Sujets toxicomanes et présentant des conditions médicales, psychologiques ou sociales instables pouvant interférer avec la participation à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude
14. Les sujets atteints de toute condition ou maladie pourraient compromettre la sécurité du sujet ou interférer avec l'évaluation de la sécurité du médicament par décision de l'investigateur
15. Hommes et femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception et femmes enceintes ou qui allaitent ou qui ont un test de grossesse positif (urine ou sérum) avant l'entrée à l'étude
16. Selon le jugement de l'enquêteur, les protocoles ne peuvent pas être suivis.