Fase I, FIH, MTD para MPT0B640, multicêntrico, aberto, sujeito com malignidades sólidas localmente avançadas ou metastáticas (MPT0B64)

Critério de inclusão

Os indivíduos devem atender a todos os critérios de inclusão listados abaixo:

1. Malignidades sólidas localmente avançadas ou metastáticas confirmadas histologicamente ou citologicamente, como câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC), câncer de mama, carcinoma hepatocelular, câncer colorretal, de próstata e pancreático que não é adequado para cirurgia ou radioterapia.
2. Indivíduos que progrediram após receber todo o tratamento padrão disponível conhecido por conferir benefício clínico ou para os quais não existe terapia eficaz.
3. Documentação radiológica da progressão da doença durante um tratamento anterior.
4. Interrompeu todos os tratamentos anteriores para câncer por pelo menos 14 dias e se recuperou dos efeitos da terapia.
5. Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) 0 ~ 1
6. 19 anos ou mais (Adulto)
7. Pelo menos uma lesão mensurável pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST 1.1)

8. Valores laboratoriais: Os parâmetros hematológicos devem ser atendidos sem transfusões recentes dentro de 7 dias após a inscrição.

   1. Creatinina sérica < 1,5 × limite superior do normal (LSN) ou se for superior ao intervalo normal, a depuração de creatinina calculada (CrCl) deve ser ≥ 60mL/min/1,73m2 (pela fórmula de Cockroft-Gault); o peso corporal real deve ser usado para CrCl, a menos que o índice de massa corporal (IMC) > 30kg/m2, então o peso corporal magro deve ser usado
   2. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (exceto para a síndrome de Gilbert, que permitirá bilirrubina ≤ 2,0 × LSN).
   3. Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN, ou ≤ 5 × LSN se devido a envolvimento hepático por tumor.
   4. Hemoglobina ≥ 9,0g/dL.
   5. Plaquetas ≥ 100×109células/L.
   6. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5×109células/L.
9. Os sujeitos assinaram o formulário de conteúdo informado
10. Expectativa de vida ≥ 3 meses
11. As mulheres devem usar medidas contraceptivas adequadas, por exemplo, usar pelo menos dois dos seguintes tipos de controle de natalidade apropriado e eficaz de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo até 90 dias após a última dose. Um desses métodos deve ser um método de barreira dupla (preservativo com diafragma mais agente espermicida [espuma/gel/creme/filme/supositório]). Métodos adicionais são DIU ou DIU, vasectomia por parceiro único do sexo masculino e uso de métodos de contracepção hormonais orais, injetados ou implantados aprovados.
12. As mulheres não devem amamentar e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiverem potencial para engravidar ou devem ter evidência de não potencial para engravidar na triagem.
13. Indivíduos do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira, incluindo o uso de um dos seguintes durante o estudo e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo. (Abstinência, preservativo mais agentes espermicidas [espuma gel/creme/filme/supositório])

Critérios de exclusão Qualquer sujeito que atenda a um ou mais dos seguintes critérios de exclusão não pode ser incluído no estudo.

1. Metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) que são neurologicamente instáveis ​​ou requerem doses crescentes de esteróides nos 28 dias anteriores à entrada no estudo para controlar sua doença do SNC e requerem terapia local dirigida ao SNC
2. Tratamento anticancerígeno sistêmico 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo na Visita 1

3. Indivíduos que foram submetidos a qualquer cirurgia de grande porte* (conforme julgado pelo investigador, excluindo a colocação de acesso vascular) ≤ 28 dias após a primeira dose do medicamento do estudo na Visita 1 ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia

   *Cirurgia de grande porte definida como uma operação cirúrgica dentro ou sobre o conteúdo das cavidades abdominal, pélvica, craniana ou torácica e um procedimento que, devido à localização, condição do paciente, nível de dificuldade ou tempo de execução, constitui um risco à vida ou função de um órgão ou tecido. Grandes cirurgias geralmente requerem anestesia geral, um período de hospitalização de duração variável (geralmente uma semana) e podem ser realizadas por um subespecialista cirúrgico.

4. Radioterapia de campo limitado ≤ 7 dias ou radioterapia torácica de campo estendido < 28 dias do medicamento do estudo na Visita 1

5. Sujeitos com

   1. Um prolongamento marcado da linha de base do intervalo QT/QTc (por exemplo, demonstração repetida de um intervalo QTc > 480 milissegundos (ms) (CTCAE grau 1) usando a fórmula de correção QT de Frederica.
   2. Uma história de fatores de risco adicionais para TdP (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo).
   3. O uso concomitante de medicamentos que prolongam o intervalo QT/QTc.

6. Indivíduos com função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, como:

   1. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50%.
   2. Doença cardíaca clinicamente significativa e/ou não controlada, como insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (Grau NYHA ≥ 2), hipertensão não controlada ou arritmia clinicamente significativa.
   3. História de infarto agudo do miocárdio ou angina pectoris instável < 6 meses antes da entrada no estudo.
7. Indivíduos que tiveram história prévia de outra malignidade nos últimos 5 anos
8. Indivíduos capazes de engolir e reter a medicação administrada por via oral e sem nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou restrição importante do estômago ou intestinos
9. Indivíduos com infecção ativa pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ou C
10. Indivíduos que receberam outro produto experimental dentro de 3 semanas antes da triagem
11. Indivíduos com qualquer toxicidade não resolvida de Grau ≥ 2 de tratamento anti-câncer anterior, exceto para alopecia e pigmentação da pele.
12. Indivíduos com quaisquer achados intestinais anormais clinicamente significativos que possam interferir na administração, passagem ou absorção do produto experimental, o que torna os indivíduos incapazes de tomar oralmente a forma de suspensão dos medicamentos.
13. Indivíduos com abuso de drogas e condições médicas, psicológicas ou sociais instáveis ​​que possam interferir na participação no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo
14. Indivíduos com qualquer condição ou doença podem comprometer a segurança do indivíduo ou interferir na avaliação da segurança do medicamento por decisão do investigador
15. Homens e mulheres com potencial reprodutivo que não estejam usando um método eficaz de controle de natalidade e mulheres que estejam grávidas ou amamentando ou tenham um teste de gravidez positivo (urina ou soro) antes da entrada no estudo
16. De acordo com o julgamento do investigador, os protocolos não podem ser seguidos.