Toto je studie fáze 1 MH048 u pacientů s vybranými recidivujícími/refrakterními malignitami B-buněk

Kritéria pro zařazení:

1. Mužské nebo ženské subjekty ve věku ≥18 let;
2. ochoten a schopen porozumět a podepsat formulář informovaného souhlasu a dodržovat všechny aspekty protokolu;
3. Očekávaná délka života ≥12 týdnů;
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2;

5. Histologicky potvrzené B-buněčné malignity, které relabovaly nebo jsou refrakterní na standardní léčebné terapie a dostali ≥ 1 předchozí linii terapie:

   Část A: Subjekty s B-buněčnými malignitami (bez ohledu na podtyp); Část B: Subjekty s vybranými recidivujícími/refrakterními malignitami B-buněk na základě údajů z části A;

6. Musí existovat radiograficky měřitelné onemocnění pro posouzení účinků v kohortě s expanzí dávky;

7. Přiměřená funkce orgánů, jak je uvedeno níže:

   Hematologické: Počet krevních destiček > 65 × 10^9/l (může být po transfuzi, musí být jeden týden před první dávkou zahájení studijní léčby); Hemoglobin (Hgb) ≥ 80 g/l; mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo plazmatický protrombinový čas (PT) ≤1,5 ​​× ULN; absolutní počet neutrofilů >1,0 × 10^9/l (použití růstového faktoru je povoleno ke zvýšení počtu neutrofilů před léčbou na >1,0 × 10^9 buněk/l, pokud se jedná o infiltraci kostní dřeně, za předpokladu, že k tomu nedojde do 7 dnů od zahájení studie léčba); Jaterní: Celkový bilirubin <1,5 × horní limit normální (ULN), celkový bilirubin <3 × ULN pro Gilbertův syndrom; aspartátaminotransferáza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤2,5 × ULN; Renální: clearance kreatininu ≥60 ml/min (odhadem podle Cockcroft-Gaultovy rovnice);

8. Ochota podstoupit biopsii/aspirát kostní dřeně pro posouzení základního onemocnění a posouzení odpovědi na léčbu;
9. Ochota mužů a žen s reprodukčním potenciálem dodržovat konvenční a vysoce účinnou antikoncepci od začátku screeningu studie až do 6 měsíců po podání poslední léčby hodnoceným přípravkem. Plodná žena musí být potvrzena pozitivním testem na beta-lidský choriový gonadotropin [β-hCG] v séru před 7 dny zahájení studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza jiných aktivních malignit do 1 roku od vstupu do studie, s výjimkou adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku, lokalizovaného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, předchozí malignita, která se neopakovala za 5 let;
2. Anamnéza alogenní nebo autologní transplantace kmenových buněk nebo terapie T-buňkami modifikovanými chimérickým antigenním receptorem (CAR-T) během posledních 100 dnů před zahájením studijní léčby nebo diagnózou reakce štěpu proti hostiteli;
3. Klinicky významné, nekontrolované srdeční nebo kardiovaskulární onemocnění nebo infarkt myokardu v anamnéze, New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo IV, prodloužení QTc (definované jako QTc > 450 ms) nebo jiné významné abnormality elektrokardiogramu (EKG) včetně atrioventrikulárního 2. stupně (AV) blokáda typu II, AV blokáda 3. stupně nebo bradykardie (komorová frekvence nižší než 50 tepů/min) během 6 měsíců před plánovaným zahájením léčby MH048;
4. Transformace (např. Richterova transformace, prolymfocytární leukémie nebo blastoidní lymfom) před plánovaným zahájením léčby MH048;
5. Subjekty se známou nebo suspektní anamnézou alergie na tobolky MH048 nebo pomocné látky;
6. Jakákoli nevyřešená toxicita z předchozí terapie podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) (v5.0) Stupeň 2 nebo vyšší v době zahájení léčby MH048, s výjimkou toxicit, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko (např. alopecie, neuropatie nebo asymptomatické laboratorní abnormality);
7. Aktivní nekontrolovaná systémová bakteriální, virová, plísňová nebo parazitární infekce;
8. Aktivní nekontrolované autoimunitní onemocnění;
9. Klinicky významný aktivní malabsorpční syndrom;
10. Subjekty s virem lidské imunodeficience (HIV), aktivním virem hepatitidy B (HBsAg pozitivní nebo HBsAg negativní/HBcAb pozitivní，a HBV DNA>10^3) ​​nebo aktivní HCV infekcí (HCVAb pozitivní a HCV RNA pozitivní);
11. Velká operace do 4 týdnů před plánovaným zahájením léčby MH048 (předpokládá se biopsie, laserová operace očí)；
12. Ženy ve fertilním věku, které jsou těhotné nebo kojící;
13. Subjekty vyžadující terapeutickou antikoagulaci;
14. Radioterapie s omezeným polem záření pro paliaci do 7 dnů od první dávky léčby MH048;
15. Během 5 poločasů od plánovaného podání hodnoceného přípravku jste obdrželi silný inhibitor nebo induktor CYP3A4, CYP2A8；
16. Masivní krvácení v anamnéze (hemofilie nebo jiné onemocnění vyžadující léčbu krevní transfuzí);
17. Těžké neurologické/duševní onemocnění a podle názoru zkoušejícího není schopen dodržet požadavky studie;
18. obdržení jakéhokoli zkoumaného činidla nebo klinické studie do 28 dnů;
19. Nestabilní pacient s metastázami v mozku.