ÚČINKY MOXIFLOXACINU A GEMIFLOXACINU NA HLADINU GLUKÓZY V KRVI EUGLYKEMIKŮ: PŘEDKLINICKÁ A KLINICKÁ STUDIE (CT)

Studie bude provedena podle pokynů správné klinické praxe a od zdravých dobrovolníků bude podepsán formulář souhlasu podle návrhu Světové zdravotnické organizace. Studie nemá žádné škodlivé účinky na zdraví dobrovolníků, protože studii provádíme pro pět dávek /bude podáno jedno balení léku. Dobrovolníkům budou náhodně odebrány vzorky a bude stanoven účinek uvedených léků na hladinu glukózy a inzulínu v krvi.

Diabetes mellitus (DM), nepřenosné onemocnění, které je v dnešní době považováno za život ohrožující onemocnění lidského zdraví (1,2). Podle zprávy Mezinárodní diabetologické federace (IFD) a Světové zdravotnické organizace ( WHO) je diabetes mellitus jednou z pátých hlavních příčin úmrtí na světě a v roce 2018 mělo diabetes mellitus asi 415 milionů lidí na světě (3). Po každých 6 sekundách člověk umírá na diabetes mellitus (4, 5). Pákistán je zemí se 7. nejvyšší populací diabetiků na světě a předpokládá se, že do roku 2030 stoupne na 4. místo (6). Vzhledem k sedavému životnímu stylu lidí dochází k maximálnímu nárůstu DM v posledním desetiletí (7). DM se dělí do dvou tříd, tj. Typ I a Typ II (8). Diabetes typu I je mnohem častější. Je to způsobeno vadnou sekrecí inzulínu nebo účinkem inzulínu nebo obojím (9). Diabetes typu II je dnes připisován genetickým poruchám ovlivňujícím beta buňky pankreatu (10) nebo schopnosti tělesných buněk reagovat na působení inzulínu vedoucí k inzulínové rezistenci DM (11, 12).

Fluorochinolony (FQ) jsou skupinou antibakteriálních antibiotik. Novější fluorochinolony rozšířily své tradiční pokrytí z gramnegativních na grampozitivní a také na anaerobní organismy (14-16). Používá se již 2-3 desetiletí a bylo pozorováno, že má vynikající antimikrobiální pokrytí, ale bohužel FQ jsou spojeny s nežádoucími účinky léků včetně silných dysglykemických účinků, které také vedly k nevratnému poškození mozku a dokonce ke smrti (17). Dosud bylo u fluorochinolonů hlášeno šest různých typů nežádoucích reakcí na léky. Patří mezi ně prodloužení QT intervalu, fototoxicita, hepatotoxicita a změna hemostázy glukózy v krvi (hyperglykémie nebo někdy hypoglykémie), poškození šlach vedoucí k tendinitidě (18). Kanadský program sledování nežádoucích reakcí na léky (CADRMP) oznámil, že tři uváděné fluorochinolony, jmenovitě gatifloxacin, levofloxacin a moxifloxacin, spadají do kategorie metabolických a nutričních poruch. Mezi nimi Temafloxacin, levofloxacin a gatifloxacin byly hlášeny jako spojované s hemolýzou (19).

Předpokládalo se, že dysglykemické účinky FQ se vyskytují hlavně jejich působením na ATP-senzitivní K+ kanály. Podle definice je činidlo, které způsobuje selektivní relaxaci indukované kontraktility v důsledku nízkého K+ (20-25 mM), seskupeno jako otvírač K+ kanálů. Ze studií lze předpokládat, že fluorochinolony mohou blokovat ATP-senzitivní K+ kanály a také otevírání kalciových kanálů, které jsou závislé na napětí (22). Tyto otevřené vápníkové kanály dále depolarizují membránový potenciál a nakonec uvolňují inzulín. Tyto studie odhalují, že fluorochinolony mají cytotropní aktivitu pankreatických beta buněk, nicméně dysglykemické účinky moxifloxacinu a gemifloxacinu nebyly prokázány, ale v některých kazuistikách byly prokázány velmi silné souvislosti (21).

S ohledem na všechny tyto studie a vývoj týkající se nepříznivých účinků spojených s fluorochinolony, zejména dysglykemických účinků způsobených cytotropním vlivem na beta buňky pankreatu, je nyní velmi zapotřebí skutečně korelovat tyto účinky pozorované u beta buněk pankreatu s histopatologické změny pankreatické tkáně. Vzhledem k tomu, že moxifloxacin a Gemifloxacin jsou chinolony nové generace, naše studie se na ně zaměřuje, abychom získali jasnou představu o jejich možném posunu hladiny glukózy v krvi a inzulínu v naší společnosti. Charakteristickým rysem naší studie je tedy zaměřit se na dysglykemické účinky (buď hyperglykemické nebo hypoglykemické účinky) spojené s chinolony, není jasné získat jasný obraz o hladině glukózy v krvi, dokud nebude testována v kontrolním prostředí preklinické studie, a převést možné účinky preklinické studie do kontrolované klinické studie na zdravých dobrovolnících, kteří jsou také euglykemici.