- ICH GCP
- Registr klinických studií v USA
- Klinická studie NCT04944251
Pravidelné cvičení zlepšuje fyzickou kapacitu a podporuje neurotrofiny u pacientů s roztroušenou sklerózou
Cvičení u osob s roztroušenou sklerózou
ABSTRAKTNÍ
Objektivní:
Výzkumníci se zaměřili na stanovení účinku pravidelného cvičení na aerobní kapacitu, hodnoty síly a plazmatické hladiny nervového růstového faktoru (NGF) a neurotrofinu-3 (NT-3) u pacientů s roztroušenou sklerózou (RS) a prozkoumali jeho účinky na Příznaky RS včetně kognitivní poruchy, únavy, poruch rovnováhy a kvality života.
Metody:
Studie se zúčastnilo 43 pacientů s relabující-remitující RS (RRMS) se skóre EDSS 4 nebo méně. Účastníci byli rozděleni do 3 skupin jako aerobní cvičení, silové cvičení a kontrolní skupiny. Pacienti ve cvičebních skupinách měli cvičební programy 3 dny v týdnu po dobu 3 měsíců. Byla provedena aerobní kapacita (maximální hodnota VO2), měření síly a balanční testy a na začátku a na konci studie byly u všech účastníků analyzovány hladiny NGF a NT-3 v plazmě. K hodnocení kognitivních funkcí byly použity MSQoL54 kvalita života, škála dopadu únavy (FIS), Pittsburghský index kvality spánku (PSQI) a škála BICAMS.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
ÚVOD Roztroušená skleróza (RS) je chronické zánětlivé a neurodegenerativní onemocnění charakterizované zánětem, demyelinizací, poškozením axonů a gliózou, postihující zejména bílou hmotu a také šedou hmotu 1. Jde o nejčastější poruchu centrálního nervového systému (CNS), která způsobuje neurologické postižení u mladých dospělých. Různé stupně fyzických a kognitivních poruch jsou pozorovány počínaje raným obdobím a zejména v progresivním průběhu onemocnění 2.
Fyzická nečinnost může u pacientů s RS vést k progresivní svalové atrofii v důsledku nedostatečné nervové stimulace svalů 6. U pacientů s RS se ukázalo, že maximální spotřeba kyslíku (VO2 max), která je ukazatelem kardiorespirační zdatnosti a funkční výkonnosti, klesá 7. Všechny tyto stavy mohou vést ke zhoršení symptomů RS a únavě, což může vyústit v začarovaný kruh a způsobit snížení fyzické aktivity a zhoršení kvality života.
Cvičení má četné neurobiologické účinky, včetně anatomických a fyziologických změn v mozku zdravých a nezdravých jedinců 8. Cvičení poskytuje komplexní změny v cerebrovaskulárních strukturách, jako je průtok krve, dodávka živin, rozvoj angiogeneze a regenerace krevních cév 9. Tyto změny usnadňují neurogenezi, zvyšují synaptickou plasticitu a v konečném důsledku mohou zlepšit zdraví mozku a symptomy související s RS 9. Neurotrofiny (NT) jsou růstové faktory, které zajišťují přežití a hypertrofii neuronů, stejně jako neurogenezi a synaptickou plasticitu 10. Jsou syntetizovány řadou buněčných typů včetně neuronů periferního nervového systému, periferních tkání a zejména v CNS 11,12. Předpokládá se, že cvičení aktivuje molekuly a buněčné kaskády, které podporují a udržují plasticitu mozku, usnadňuje neurogenezi, a tak může být účinné při neurodegenerativních procesech a kognitivních poruchách 13.
V této studii se výzkumníci zaměřili na zkoumání vlivu pravidelného cvičení na aerobní kapacitu a hodnoty síly a na zjištění, zda cvičení přispívá ke zlepšení kognitivních poruch, poruch rovnováhy a spánku a únavy a kvality života u pacientů s RS. Výzkumníci také zkoumali změny po zátěži v plazmatických hladinách neurotrofinů, nervového růstového faktoru (NGF) a neurotrofinu-3 (NT-3), které jsou důležitými biomarkery při neurální regeneraci a re-myelinizaci.
MATERIÁL A METODY Návrh studie Celkem 53 pacientů s relabující remitující formou RS (RRMS) ve věku 18–55 let, s diagnózou definitivní RS podle McDonaldových kritérií z roku 2017 a sledováni na Ege University MS a Demyelinating Diseases Unit, bez Do této prospektivní randomizované kontrolované studie byla zahrnuta ataka RS v posledních 3 měsících, která měla skóre EDSS ≤ 4, které se nezměnilo se symptomatickou nebo imunomodulační léčbou během 6 měsíců. Postupy a možné vedlejší účinky (jako jsou zranění související s cvičením a záchvat RS) byly podrobně vysvětleny každému zúčastněnému kandidátovi a dobrovolníci podepsali „Formulář informovaného souhlasu“. „Etická komise pro klinický výzkum Univerzity Ege“ schválila protokol studie (datum: 3. dubna 2019, vyhláška č.: 19-4T/43).
Pacienti, kteří se zúčastnili studie a přáli si být zahrnuti do cvičební skupiny, byli náhodně rozděleni do skupin aerobního cvičení a silového cvičení. Pacienti, kteří nechtěli cvičit, byli zařazeni do kontrolní skupiny. Čtyři pacienti v aerobní skupině a 6 pacientů v silové skupině nemohli dokončit studii z důvodů, jako je bolest kolena (1), pravidelná neúčast na cvičení (8) a neúčast na kontrolních měřeních (1).
Cvičební postupy:
Pacienti ve cvičebních skupinách prováděli cvičební programy šité na míru pod dohledem pedagoga Fakulty sportovních studií. Dbalo se na udržení teploty cvičební místnosti na 20°C. Kontrolní pacienti se neúčastnili žádného cvičení nebo programu fyzické aktivity.
V prvním měsíci začali pacienti v aerobní skupině cvičit při tepové frekvenci odpovídající 60 % maximální VO2 úpravou odporu pedálů rotopedu v souladu s Karvonenovým vzorcem. Následovalo cvičení na kole při tepové frekvenci odpovídající 70 % maximálního VO2 ve druhém měsíci a 80 % maximálního VO2 ve třetím měsíci po dobu 30 minut, 3 dny v týdnu (obrázek 1) 14.
Pacienti zařazení do skupiny silového cvičení prováděli silový trénink zahrnující 10 velkých svalových skupin (legpress, tlak na hrudník, pokrčení nohou, boční stahování, extenze, boční zvedání činky, lýtkový tlak, vzpřímená řada, sed, čtyřnožka naproti zvedání nohou), 3 dny v týdnu; včetně 1 sady 12-15 opakování v prvním měsíci, 2 sérií po 12-15 opakováních ve druhém měsíci a 3 sérií po 12-15 opakováních ve třetím měsíci. Pracovní váha účastníků byla nastavena na 60 % maximální váhy, kterou mohli zvednout.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Bornova
-
Izmir, Bornova, Krocan, 35100
- Ege University
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Celkem 53 pacientů s relabující remitující formou RS (RRMS) ve věku 18–55 let, s diagnózou definitivní RS podle McDonaldových kritérií z roku 2017 a sledováni na Ege University MS a Demyelinating Diseases Unit, bez ataky RS v poslední době 3 měsíce, měli skóre EDSS ≤ 4, které se nezměnilo se symptomatickou nebo imunomodulační léčbou během 6 měsíců, byli zahrnuti do této prospektivní randomizované kontrolované studie.
Kritéria vyloučení:
- Pacienti, kteří nesplnili kritéria pro zařazení, byli ze studie vyloučeni.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Prevence
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
---|---|
Experimentální: skupina aerobního cvičení
pacienti v aerobní skupině začali cvičit při srdeční frekvenci odpovídající 60 % maximální VO2 úpravou odporu pedálů rotopedu v souladu s Karvonenovým vzorcem.
Následovalo cvičení na kole při tepové frekvenci odpovídající 70 % maximální VO2 ve druhém měsíci a 80 % maximální VO2 ve třetím měsíci po dobu 30 minut, 3 dny v týdnu.
|
třetí měsíc, 30 minut nebo 1 hodinu, 3 dny v týdnu
|
Experimentální: skupina silových cvičení
Pacienti zařazení do skupiny silového cvičení prováděli silový trénink zahrnující 10 velkých svalových skupin (legpress, tlak na hrudník, pokrčení nohou, boční stahování, extenze, boční zvedání činky, lýtkový tlak, vzpřímená řada, sed, čtyřnožka naproti zvedání nohou), 3 dny v týdnu; včetně 1 sady po 12-15 opakováních v prvním měsíci, 2 sérií po 12-15 opakováních ve druhém měsíci a 3 sad po 12-15 opakováních ve třetím měsíci (obrázek 1).
Pracovní váha účastníků byla nastavena na 60 % maximální váhy, kterou mohli zvednout.
|
třetí měsíc, 30 minut nebo 1 hodinu, 3 dny v týdnu
|
Žádný zásah: kontrolní skupina
Pacienti, kteří nechtěli cvičit, byli zařazeni do kontrolní skupiny.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
---|---|---|
Hodnocení aerobní kapacity po zátěžové intervenci
Časové okno: Pokrok každého účastníka bude testován na začátku a na konci 12týdenního tréninkového období.
|
Měření aerobní kapacity: Mililitry byly použity pro množství použitého kyslíku, kilogramy byly použity pro tělesnou hmotnost a minuty byly použity pro čas. množství spotřebovaného kyslíku, hmotnost a čas budou kombinovány pro uvedení aerobní kapacity v ml/kg/min. Jednotka aerobní kapacity, ml/kg/min, označuje množství kyslíku, které tělo spotřebuje na kilogram za minutu. U všech pacientů byl aplikován nepřímý testovací protokol Astrand testovacího kola s cyklistickým ergometrem Lode Corival. Pedálový odpor aplikovaný v testu a střední tepová frekvence byly vyznačeny v normogramu Astrand a byly vypočteny aerobní kapacity pacientů. Bylo pozorováno, že aerobní kapacita (ml/kg/min) se ve cvičebních skupinách po pravidelném cvičení zvýšila. |
Pokrok každého účastníka bude testován na začátku a na konci 12týdenního tréninkového období.
|
Hodnocení síly po cvičební intervenci
Časové okno: Pokrok každého účastníka bude testován na začátku a na konci 12týdenního tréninkového období.
|
Měření síly: Kilogramová síla (kg-f) je nestandardní gravitační metrická jednotka síly.
Kilogramová síla se rovná velikosti síly působící na jeden kilogram hmoty v gravitačním poli 9,80665 m/s2.
Jako hmotnost byl použit kilogram.
Síla je jakýkoli vliv, který, když není oponován, změní pohyb objektu.
Hmotnost a síla budou spojeny, aby se uváděla síla v kg-f.
Síla byla u všech pacientů vyšetřena izometrickým ručním a zadním dynamometrem.
Síla byla u všech pacientů vyšetřena izometrickým ručním a zadním dynamometrem.
Byla provedena dvě měření, na začátku a na konci studie.
Bylo pozorováno, že hodnoty síly se ve cvičebních skupinách po pravidelném cvičení zvýšily.
|
Pokrok každého účastníka bude testován na začátku a na konci 12týdenního tréninkového období.
|
hodnoty plazmatických neurotrofinů (pg/ml)
Časové okno: Pokrok každého účastníka bude testován na začátku a na konci 12týdenního tréninkového období.
|
Plazmatické hladiny NGF a NT-3 byly měřeny pomocí soupravy ELISA.
Hodnoty plazmatických neurotrofinů se zvýšily ve cvičebních skupinách.
|
Pokrok každého účastníka bude testován na začátku a na konci 12týdenního tréninkového období.
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Mehmet ACIK, Dr, Ege University
- Ředitel studie: Seckin Senisik, Ass. Prof., Ege University
- Ředitel studie: Nur Yuceyar, Professor, Ege University
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- KARVONEN MJ, KENTALA E, MUSTALA O. The effects of training on heart rate; a longitudinal study. Ann Med Exp Biol Fenn. 1957;35(3):307-15. No abstract available.
- Cotman CW, Berchtold NC. Exercise: a behavioral intervention to enhance brain health and plasticity. Trends Neurosci. 2002 Jun;25(6):295-301. doi: 10.1016/s0166-2236(02)02143-4.
- Dalgas U, Stenager E, Jakobsen J, Petersen T, Hansen HJ, Knudsen C, Overgaard K, Ingemann-Hansen T. Fatigue, mood and quality of life improve in MS patients after progressive resistance training. Mult Scler. 2010 Apr;16(4):480-90. doi: 10.1177/1352458509360040. Epub 2010 Mar 1.
- Bamer AM, Johnson KL, Amtmann D, Kraft GH. Prevalence of sleep problems in individuals with multiple sclerosis. Mult Scler. 2008 Sep;14(8):1127-30. doi: 10.1177/1352458508092807. Epub 2008 Jul 16.
- Lassmann H. Pathogenic Mechanisms Associated With Different Clinical Courses of Multiple Sclerosis. Front Immunol. 2019 Jan 10;9:3116. doi: 10.3389/fimmu.2018.03116. eCollection 2018.
- Oh J, Vidal-Jordana A, Montalban X. Multiple sclerosis: clinical aspects. Curr Opin Neurol. 2018 Dec;31(6):752-759. doi: 10.1097/WCO.0000000000000622.
- Mazumder R, Murchison C, Bourdette D, Cameron M. Falls in people with multiple sclerosis compared with falls in healthy controls. PLoS One. 2014 Sep 25;9(9):e107620. doi: 10.1371/journal.pone.0107620. eCollection 2014.
- Benedict RH, Wahlig E, Bakshi R, Fishman I, Munschauer F, Zivadinov R, Weinstock-Guttman B. Predicting quality of life in multiple sclerosis: accounting for physical disability, fatigue, cognition, mood disorder, personality, and behavior change. J Neurol Sci. 2005 Apr 15;231(1-2):29-34. doi: 10.1016/j.jns.2004.12.009. Epub 2005 Jan 26.
- Jorgensen M, Dalgas U, Wens I, Hvid LG. Muscle strength and power in persons with multiple sclerosis - A systematic review and meta-analysis. J Neurol Sci. 2017 May 15;376:225-241. doi: 10.1016/j.jns.2017.03.022. Epub 2017 Mar 18.
- Phillips C, Baktir MA, Srivatsan M, Salehi A. Neuroprotective effects of physical activity on the brain: a closer look at trophic factor signaling. Front Cell Neurosci. 2014 Jun 20;8:170. doi: 10.3389/fncel.2014.00170. eCollection 2014.
- Lange-Asschenfeldt C, Kojda G. Alzheimer's disease, cerebrovascular dysfunction and the benefits of exercise: from vessels to neurons. Exp Gerontol. 2008 Jun;43(6):499-504. doi: 10.1016/j.exger.2008.04.002. Epub 2008 Apr 6.
- Vilar M, Mira H. Regulation of Neurogenesis by Neurotrophins during Adulthood: Expected and Unexpected Roles. Front Neurosci. 2016 Feb 9;10:26. doi: 10.3389/fnins.2016.00026. eCollection 2016.
- Riley CP, Cope TC, Buck CR. CNS neurotrophins are biologically active and expressed by multiple cell types. J Mol Histol. 2004 Nov;35(8-9):771-83. doi: 10.1007/s10735-004-0778-9.
- Yamamoto M, Sobue G, Yamamoto K, Terao S, Mitsuma T. Expression of mRNAs for neurotrophic factors (NGF, BDNF, NT-3, and GDNF) and their receptors (p75NGFR, trkA, trkB, and trkC) in the adult human peripheral nervous system and nonneural tissues. Neurochem Res. 1996 Aug;21(8):929-38. doi: 10.1007/BF02532343.
- Langeskov-Christensen M, Heine M, Kwakkel G, Dalgas U. Aerobic capacity in persons with multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Sports Med. 2015 Jun;45(6):905-23. doi: 10.1007/s40279-015-0307-x.
- Langeskov-Christensen M, Langeskov-Christensen D, Overgaard K, Moller AB, Dalgas U. Validity and reliability of VO(2)-max measurements in persons with multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2014 Jul 15;342(1-2):79-87. doi: 10.1016/j.jns.2014.04.028. Epub 2014 Apr 27.
- ASTRAND PO, RYHMING I. A nomogram for calculation of aerobic capacity (physical fitness) from pulse rate during sub-maximal work. J Appl Physiol. 1954 Sep;7(2):218-21. doi: 10.1152/jappl.1954.7.2.218. No abstract available.
- Lippi G, Mattiuzzi C, Sanchis-Gomar F. Updated overview on interplay between physical exercise, neurotrophins, and cognitive function in humans. J Sport Health Sci. 2020 Jan;9(1):74-81. doi: 10.1016/j.jshs.2019.07.012. Epub 2019 Sep 6.
- Ernfors P, Lee KF, Kucera J, Jaenisch R. Lack of neurotrophin-3 leads to deficiencies in the peripheral nervous system and loss of limb proprioceptive afferents. Cell. 1994 May 20;77(4):503-12. doi: 10.1016/0092-8674(94)90213-5.
- Dominguez-Sanchez MA, Bustos-Cruz RH, Velasco-Orjuela GP, Quintero AP, Tordecilla-Sanders A, Correa-Bautista JE, Triana-Reina HR, Garcia-Hermoso A, Gonzalez-Ruiz K, Pena-Guzman CA, Hernandez E, Pena-Ibagon JC, Tellez-T LA, Izquierdo M, Ramirez-Velez R. Acute Effects of High Intensity, Resistance, or Combined Protocol on the Increase of Level of Neurotrophic Factors in Physically Inactive Overweight Adults: The BrainFit Study. Front Physiol. 2018 Jun 27;9:741. doi: 10.3389/fphys.2018.00741. eCollection 2018.
- Manni L, Rocco ML, Bianchi P, Soligo M, Guaragna M, Barbaro SP, Aloe L. Nerve growth factor: basic studies and possible therapeutic applications. Growth Factors. 2013 Aug;31(4):115-22. doi: 10.3109/08977194.2013.804073. Epub 2013 Jun 19.
- Briken S, Gold SM, Patra S, Vettorazzi E, Harbs D, Tallner A, Ketels G, Schulz KH, Heesen C. Effects of exercise on fitness and cognition in progressive MS: a randomized, controlled pilot trial. Mult Scler. 2014 Mar;20(3):382-90. doi: 10.1177/1352458513507358. Epub 2013 Oct 24.
- Zheng F, Zhou X, Moon C, Wang H. Regulation of brain-derived neurotrophic factor expression in neurons. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol. 2012;4(4):188-200. Epub 2012 Dec 26.
- Leavitt VM, Cirnigliaro C, Cohen A, Farag A, Brooks M, Wecht JM, Wylie GR, Chiaravalloti ND, DeLuca J, Sumowski JF. Aerobic exercise increases hippocampal volume and improves memory in multiple sclerosis: preliminary findings. Neurocase. 2014;20(6):695-7. doi: 10.1080/13554794.2013.841951. Epub 2013 Oct 4.
- Frielingsdorf H, Simpson DR, Thal LJ, Pizzo DP. Nerve growth factor promotes survival of new neurons in the adult hippocampus. Neurobiol Dis. 2007 Apr;26(1):47-55. doi: 10.1016/j.nbd.2006.11.015. Epub 2006 Dec 20.
- Erickson KI, Kramer AF. Aerobic exercise effects on cognitive and neural plasticity in older adults. Br J Sports Med. 2009 Jan;43(1):22-4. doi: 10.1136/bjsm.2008.052498. Epub 2008 Oct 16. No abstract available.
- Paltamaa J, Sjogren T, Peurala SH, Heinonen A. Effects of physiotherapy interventions on balance in multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Rehabil Med. 2012 Oct;44(10):811-23. doi: 10.2340/16501977-1047.
- Cakt BD, Nacir B, Genc H, Saracoglu M, Karagoz A, Erdem HR, Ergun U. Cycling progressive resistance training for people with multiple sclerosis: a randomized controlled study. Am J Phys Med Rehabil. 2010 Jun;89(6):446-57. doi: 10.1097/PHM.0b013e3181d3e71f.
- Sadeghi Bahmani D, Kesselring J, Papadimitriou M, Bansi J, Puhse U, Gerber M, Shaygannejad V, Holsboer-Trachsler E, Brand S. In Patients With Multiple Sclerosis, Both Objective and Subjective Sleep, Depression, Fatigue, and Paresthesia Improved After 3 Weeks of Regular Exercise. Front Psychiatry. 2019 May 3;10:265. doi: 10.3389/fpsyt.2019.00265. eCollection 2019.
- Yang PY, Ho KH, Chen HC, Chien MY. Exercise training improves sleep quality in middle-aged and older adults with sleep problems: a systematic review. J Physiother. 2012;58(3):157-63. doi: 10.1016/S1836-9553(12)70106-6.
- Santos RV, Tufik S, De Mello MT. Exercise, sleep and cytokines: is there a relation? Sleep Med Rev. 2007 Jun;11(3):231-9. doi: 10.1016/j.smrv.2007.03.003.
- Melancon MO, Lorrain D, Dionne IJ. Exercise and sleep in aging: emphasis on serotonin. Pathol Biol (Paris). 2014 Oct;62(5):276-83. doi: 10.1016/j.patbio.2014.07.004. Epub 2014 Aug 4.
- Rooney S, Wood L, Moffat F, Paul L. Is Fatigue Associated With Aerobic Capacity and Muscle Strength in People With Multiple Sclerosis: A Systematic Review and Meta-analysis. Arch Phys Med Rehabil. 2019 Nov;100(11):2193-2204. doi: 10.1016/j.apmr.2019.06.014. Epub 2019 Aug 6.
- Motl RW, Snook EM. Physical activity, self-efficacy, and quality of life in multiple sclerosis. Ann Behav Med. 2008 Feb;35(1):111-5. doi: 10.1007/s12160-007-9006-7. Epub 2008 Feb 12.
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 19-4T/43
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Časový rámec sdílení IPD
Kritéria přístupu pro sdílení IPD
Typ podpůrných informací pro sdílení IPD
- PROTOKOL STUDY
- MÍZA
- ICF
- ANALYTIC_CODE
- CSR
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Pravidelné cvičení
-
Bausch & Lomb IncorporatedDokončeno
-
Franciscan University CenterDokončenoBolest | Poruchy hojení ran | Parodontální infekceBrazílie
-
Johnson & Johnson Consumer and Personal Products...Dokončeno
-
Brooke Army Medical CenterDokončeno
-
Irene BurgerDokončeno
-
GeropharmDokončenoBioekvivalence | Terapeutická ekvivalenceRuská Federace
-
TakedaDokončenoZdraví dobrovolníciSpojené státy
-
Colgate PalmoliveDokončeno
-
ACTEON GroupSlb PharmaDokončenoObturace kořenového kanálkuFrancie
-
Imperial Brands PLCDokončenoZdraví dobrovolníciSpojené království