Studie fáze I k vyhodnocení chuti perorálních suspenzí Belumosudil a posouzení relativní biologické dostupnosti

ČÁST 1

Toto je jediné centrum, otevřené, randomizované, jednodobé provedení pro hodnocení chuťového profilu různých nových režimů z lahviček obsahujících 1200 mg belumosudilu. Dvanáct zdravých subjektů dostane jednotlivé dávky 6 lahvových perorálních přípravků:

Režim A: belumosudil 40 mg/ml dodávaný vehikulem 1 (sterilní voda pro irigaci); Režim B: belumosudil 40 mg/ml dodávaný vehikulem 2 (roztok s nízkým obsahem sukralózy); Režim C: belumosudil 40 mg/ml dodávaný vehikulem 3 (roztok s vysokým obsahem sukralózy); Režim D: belumosudil 40 mg/ml dodávaný vehikulem 4 (pomerančová příchuť s roztokem s nízkým obsahem sukralózy); Režim E: belumosudil 40 mg/ml dodávaný vehikulem 5 (směs tropického ovoce s roztokem s nízkým obsahem sukralózy); Režim F: belumosudil 40 mg/ml dodávaný vehikulem 6 (citrónová příchuť s nízkým obsahem sukralózy)

Subjekty usrknou perorální suspenzi belumosudilu a poté ji vyplivnou. Maximální dávka je belumodulil 200 mg.

V den 1 budou dva jedinci randomizováni do 1 ze 6 léčebných sekvencí s belumosudilem:

ABFCED (2 předměty); BCADFE (2 předměty); CDBEAF (2 subjekty); DECFBA (2 předměty); EFDACB (2 subjekty); FAEBDC (2 předměty)

Subjekty podstoupí předběžné screeningové procedury ke stanovení jejich způsobilosti pro část 1 studie na screeningové návštěvě (den -28 až den -2 části 1). Subjekty budou přijaty na klinickou jednotku ráno před podáním hodnoceného léčivého přípravku (IMP) (den -1) za účelem potvrzení způsobilosti a základních postupů. Před prvním podáním IMP (buď v den -1 nebo před dokončením snídaně [před dávkou] v den 1) bude subjektům poskytnut tréninkový dotazník s použitím vzorové tekutiny (např. pomerančový džus/dýně).

Večer dne -1 dostanou subjekty lehkou svačinu a poté se postí od veškerého jídla a pití (kromě vody). Po celonočním půstu (přibližně 8 hodin) budou subjekty konzumovat standardní snídani. Po snídani si subjekty vyčistí zuby vodou z vodovodu (zubní pasta nebude povolena). První dávka IMP bude podána přibližně 2 hodiny po dokončení snídaně.

Subjekty obdrží testovaný belumodil z lahviček v režimech podle randomizačního schématu. Každý režim se bude řídit stejným designem studie. Subjekty dostanou jednu dávku belumosudilu 40 mg/ml jako perorální suspenzi, která se bude držet v ústech po dobu přibližně 1 minuty před vykašláváním, a následně individuálně a soukromě vyplní písemný dotazník o chuti/chutnosti. Žádný belumodulil se nemá konzumovat.

Mezi ochutnáváním každého režimu (včetně čištění patra) bude promývací období 30 min ± 10 min (minimálně 20 min). Během této doby si subjekty před dalším ochutnáváním vyčistí patra pomocí vody z vodovodu (podávané volně v 50 ml alikvotech) a nesolených sušenek. Očekává se, že všechny režimy budou ochutnány ve stejný den.

Jeden plazmatický farmakokinetický (PK) vzorek bude odebrán přibližně 1 hodinu po poslední dávce (před propuštěním z klinické jednotky). Tento vzorek bude uchován a analyzován pouze v případě náhodného spolknutí formulace subjektem a/nebo pro účely zkoumání možné nežádoucí příhody související s léčbou (TEAE) související s IMP.

Subjekty zůstanou na místě do 1 hodiny po konečném hodnocení chuti/požitku. Pro zajištění trvalé pohody subjektů bude následný telefonát 3 až 7 dní po poslední dávce. Pokud subjekt po propuštění hlásí jakékoli nežádoucí příhody (AE), které jsou důvodem k obavám, bude požádán, aby se dostavil na klinickou jednotku k následnému posouzení. Tato následná návštěva bude považována za neplánovanou návštěvu.

Po dokončení části 1 bude proveden prozatímní přezkum údajů, během kterého budou přezkoumána data hodnocení chuti/požitku, aby se určil aromatický systém, který bude začleněn do formulace IMP pro podávání v části 2.

ČÁST 2

Jedná se o jednocentrový, otevřený, randomizovaný, 3-dobý design pro posouzení relativní biologické dostupnosti vybraného přípravku ve formě suspenze belumosudilu z části 1 ve srovnání s perorální tabletou belumosudilu. Osmnáct subjektů dostane jednotlivé dávky následujících látek:

Režim G = 200 mg tableta belumosudilu (referenční lék) perorálně, když jsou subjekty krmeny; Režim H = 200 mg belumodilu prášek pro přípravu perorální suspenze nebo belumosudilu perorální suspenze, pokud jsou subjekty nalačno; a režim I = 200 mg belumosudilu v prášku pro perorální suspenzi nebo belumosudilu v perorální suspenzi, když jsou subjekty krmeny.

V den 1 budou tři jedinci randomizováni do 1 ze 6 léčebných sekvencí s belumosudilem:

GHI (3 subjekty); HIG (3 subjekty); IGH (3 subjekty); IHG (3 subjekty); GIH (3 subjekty); HGI (3 předměty)

Subjekty podstoupí předběžné screeningové postupy, aby se určila jejich způsobilost pro část 2 studie při screeningové návštěvě (den -28 až den -2 části 2). Subjekty, které se zúčastnily části 1 studie, se mohou zúčastnit části 2.

Každé studijní období bude mít podobný design. Subjekty budou přijaty na klinickou jednotku ráno před prvním podáním IMP (den -1 období 1) pro potvrzení způsobilosti a základní postupy. Pouze pro režim H dostanou subjekty před podáním IMP tréninkový dotazník s použitím vzorové tekutiny (např. pomerančový džus/dýně). To bude provedeno buď v den -1 (platí pouze, pokud je režim H podáván v období 2 nebo 3), nebo před dokončením snídaně (před podáním dávky) v den 1.

Subjekty dostanou jednu dávku IMP ráno 1. dne po celonočním hladovění trvajícím minimálně 10 hodin (režim H, stav nalačno) nebo po standardní snídani (režimy G a I, stav nasycení). Vzorky krve budou odebírány v pravidelných intervalech pro PK analýzu. Po podání režimu H vyplní subjekty písemný dotazník o chuti/chuti individuálně a soukromě.

Subjekty budou bydlet v klinické jednotce po dobu 10 po sobě jdoucích nocí, které pokryjí všechna 3 léčebná období. Všichni jedinci zůstanou na místě až do 72 hodin po poslední dávce pro hodnocení bezpečnosti a PK. Mezi každým podáním IMP bude minimální vymývací období 3 dny. Pro zajištění trvalé pohody subjektů bude následný telefonát 3 až 7 dní po poslední dávce. Pokud subjekt po propuštění ohlásí jakékoli nežádoucí účinky, které jsou důvodem k obavám, bude požádán, aby se dostavil na klinickou jednotku k následnému posouzení. Tato následná návštěva bude považována za neplánovanou návštěvu.