CPI-613 (devimistat) v kombinaci s modifikovaným FOLFIRINOX Plus bevacizumabem u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas v souladu s federálními, místními a institucionálními směrnicemi
2. Pacienti musí mít histologicky/patologicky potvrzený kolorektální adenokarcinom s měřitelným onemocněním podle kritérií RECIST 1.1
3. Pacienti nesměli mít žádnou předchozí chemoterapii pro metastatické onemocnění chemoterapií na bázi fluoropyrimidinu s oxaliplatinou nebo irinotekanem
4. Pacienti s předchozí adjuvantní chemoterapií jsou povoleni, pokud mezi dokončením adjuvantní terapie a zahájením studijní medikace uplyne minimálně 6 měsíců.
5. Věk >18 let
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
7. Radiografický průkaz metastatického onemocnění

8. V době vstupu do studia:

   absolutní počet neutrofilů musí být ≥ 1000/mm3, hemoglobin ≥ 9 gm/dl a počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3 Musí být prokázána adekvátní funkce jater a ledvin. Bilirubin musí být ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro laboratoř, pokud pacient nemá chronické zvýšení bilirubinu 1. stupně v důsledku Gilbertovy choroby nebo podobného syndromu v důsledku pomalé konjugace bilirubinu Alkalická fosfatáza musí být ≤ 3 x ULN pro laboratoř AST a ALT musí být ≤ 5 x ULN pro laboratoř Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN pro laboratoř Poznámka: Pro pacienty s jaterními metastázami je přijatelný bilirubin nalačno 1,5 x ULN až 3 x ULN normálního rozmezí instituce.

9. Pacienti mužského i ženského pohlaví ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po celou dobu studie a 9 měsíců po poslední dávce mFOLFIRINOX, bevacizumabu nebo CPI-613 (devimistat).
10. Pacienti bez jaterních metastáz jsou způsobilí, pokud mají ALT a AST ≤ 3,0 x ULN

Kritéria vyloučení:

1. Diagnostika análního karcinomu nebo karcinomu tenkého střeva
2. Kolorektální karcinom jiný než adenokarcinom, např. sarkom, lymfom, karcinoid
3. Pacienti s nádory, které jsou MSI-vysoké/dMMR
4. Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po obdržení studijní terapie
5. Aktivní infekce nebo chronická infekce vyžadující systémovou léčbu
6. Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo získaných onemocnění souvisejících s imunodeficiencí (AIDS) s počtem CD4 < 250 buněk/mm3

7. Jakékoli z následujících srdečních stavů:

   Zdokumentované městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV NYHA, infarkt myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie, nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před vstupem do studie, symptomatická arytmie

8. Jiné malignity, pokud není pacient považován za pacienta bez onemocnění a nedokončil léčbu malignity ≥ 12 měsíců před vstupem do studie.

   Pacienti s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilí, pokud byli diagnostikováni a léčeni během posledních 12 měsíců: karcinom in situ děložního čípku a bazaliom a spinocelulární karcinom kůže

9. Psychiatrické nebo návykové poruchy nebo jiné stavy, které by podle názoru zkoušejícího znemožnily pacientovi splnit požadavky studie nebo narušily interpretaci výsledků studie
10. Jakýkoli jiný chronický nebo klinicky významný zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil bezpečnost nebo práva dobrovolníka. Včetně, ale bez omezení na: diabetes mellitus typu I, chronická hepatitida; NEBO klinicky významné formy zneužívání drog nebo alkoholu, astma, autoimunitní onemocnění, psychiatrické poruchy, srdeční choroby nebo rakovina. Pacienti musí mít neuropatii stupně 1 nebo nižší
11. Těhotenství nebo kojení v době vstupu do studie
12. Použití jakékoli zkoumané látky během 4 týdnů před první dávkou studijní terapie

13. Pacienti s následujícími stavy:

    Nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak ≥ 150 mm Hg a diastolický krevní tlak ≥ 100 mm Hg) Krvácavé diatézy nebo hemoragie během 6 měsíců před zařazením do studie Gastrointestinální perforace nebo píštěle Historie tromboembolických příhod, Reverzibilní zadní leukoencefalopatie (RPLS) Syndroencetefalopatie 1 g/24 hodin

14. Pacienti se současnou závažnou, nehojící se ranou, vředem a základní periferní neuropatií stupně 2 nebo vyšším, hypersenzitivní reakcí na 5-FU, oxaliplatinu nebo jiné léky na bázi platiny nebo irinotekan, pokud byl dříve podáván v adjuvantní léčbě