CPI-613 (Devimistato) em combinação com FOLFIRINOX mais bevacizumabe modificado em pacientes com câncer colorretal metastático

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes federais, locais e institucionais
2. Os pacientes devem ter adenocarcinoma colorretal confirmado histologicamente/patologicamente com doença mensurável pelos critérios RECIST 1.1
3. Os pacientes não devem ter feito quimioterapia prévia para doença metastática com quimioterapia baseada em fluoropirimidina com oxaliplatina ou irinotecano
4. Pacientes com quimioterapia adjuvante anterior são permitidos, desde que tenham passado pelo menos 6 meses entre a conclusão da terapia adjuvante e o início da medicação do estudo
5. Idade >18 anos
6. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
7. Evidência radiográfica de doença metastática

8. No momento da entrada no estudo:

   contagem absoluta de neutrófilos deve ser ≥ 1.000/mm3, hemoglobina ≥ 9 gm/dL e contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3 Deve haver evidências de função hepática e renal adequadas. A bilirrubina deve ser ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) para o laboratório, a menos que o paciente tenha uma elevação crônica de bilirrubina de grau 1 devido à doença de Gilbert ou síndrome semelhante devido à conjugação lenta da bilirrubina A fosfatase alcalina deve ser ≤ 3 x LSN para o laboratório AST e ALT devem ser ≤ 5 x LSN para o laboratório. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN para o laboratório.

9. Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada durante todo o estudo e por 9 meses após a última dose de mFOLFIRINOX, bevacizumabe ou CPI-613 (devimistat)
10. Pacientes sem metástase hepática são elegíveis se tiverem ALT e AST ≤ 3,0 x LSN

Critério de exclusão:

1. Diagnóstico de carcinoma anal ou do intestino delgado
2. Câncer colorretal diferente de adenocarcinoma, por exemplo, sarcoma, linfoma, carcinóide
3. Pacientes com tumores que são MSI-alto/dMMR
4. Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber a terapia do estudo
5. Infecção ativa ou infecção crônica que requer terapia sistêmica
6. História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doenças relacionadas à imunodeficiência adquirida (AIDS) com contagem de CD4 < 250 células/mm3

7. Qualquer uma das seguintes condições cardíacas:

   Insuficiência cardíaca congestiva NYHA Classe III ou IV documentada, Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da entrada no estudo, Angina instável dentro de 6 meses antes da entrada no estudo, Arritmia sintomática

8. Outras malignidades, a menos que o paciente seja considerado livre de doença e tenha concluído a terapia para a malignidade ≥ 12 meses antes da entrada no estudo.

   Pacientes com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 12 meses: carcinoma in situ do colo do útero e carcinoma basocelular e espinocelular da pele

9. Transtornos psiquiátricos ou aditivos ou outras condições que, na opinião do investigador, impediriam o paciente de atender aos requisitos do estudo ou interfeririam na interpretação dos resultados do estudo
10. Qualquer outra condição médica crônica ou clinicamente significativa que, na opinião do investigador, colocaria em risco a segurança ou os direitos do voluntário. Incluindo, mas não limitado a: diabetes mellitus tipo I, hepatite crônica; OU formas clinicamente significativas de abuso de drogas orais, álcool, asma, doenças autoimunes, distúrbios psiquiátricos, doenças cardíacas ou câncer. Os pacientes devem ter neuropatia grau 1 ou menos
11. Gravidez ou lactação no momento da entrada no estudo
12. Uso de qualquer agente experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose da terapia do estudo

13. Pacientes com as seguintes condições:

    Hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica ≥ 150 mm Hg e pressão arterial diastólica ≥ 100 mm Hg) Diáteses hemorrágicas ou hemorragia dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo Perfuração gastrointestinal ou fístulas História de eventos tromboembólicos Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (SLPR), Proteinúria > 1gr/24 horas

14. Pacientes com feridas graves que não cicatrizam, úlceras e neuropatia periférica basal de grau 2 ou superior, reação de hipersensibilidade a 5-FU, oxaliplatina ou outros medicamentos à base de platina ou irinotecano, se administrado anteriormente no contexto adjuvante