CPI-613 (Devimistat) in combinazione con FOLFIRINOX modificato più Bevacizumab in pazienti con carcinoma colorettale metastatico

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto in conformità con le linee guida federali, locali e istituzionali
2. I pazienti devono avere un adenocarcinoma colorettale confermato istologicamente/patologicamente con malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1
3. I pazienti non devono essere stati precedentemente sottoposti a chemioterapia per malattia metastatica con chemioterapia a base di fluoropirimidina con oxaliplatino o irinotecan
4. I pazienti con precedente chemioterapia adiuvante sono ammessi, purché siano trascorsi almeno 6 mesi tra il completamento della terapia adiuvante e l'inizio del farmaco in studio
5. Età >18 anni
6. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
7. Evidenza radiografica di malattia metastatica

8. Al momento dell'ingresso nello studio:

   la conta assoluta dei neutrofili deve essere ≥ 1000/mm3, l'emoglobina ≥ 9 gm/dL e la conta piastrinica ≥ 100.000/mm3 Deve esserci evidenza di un'adeguata funzionalità epatica e renale. La bilirubina deve essere ≤ 1,5 x il limite superiore della norma (ULN) per il laboratorio a meno che il paziente non abbia un aumento cronico della bilirubina di grado 1 dovuto alla malattia di Gilbert o una sindrome simile dovuta alla lenta coniugazione della bilirubina La fosfatasi alcalina deve essere ≤ 3 x ULN per il laboratorio AST e ALT devono essere ≤ 5 x ULN per il laboratorio Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN per il laboratorio Nota: per i pazienti con metastasi epatiche, è accettabile una bilirubina non a digiuno da 1,5 x ULN a 3 x ULN del range normale dell'istituto.

9. Sia i pazienti di sesso maschile che quelli di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata durante lo studio e per 9 mesi dopo l'ultima dose di mFOLFIRINOX, bevacizumab o CPI-613 (devimistat)
10. I pazienti senza metastasi epatiche sono idonei se hanno ALT e AST ≤ 3,0 x ULN

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi di carcinoma dell'intestino tenue o anale
2. Cancro del colon-retto diverso dall'adenocarcinoma, ad esempio sarcoma, linfoma, carcinoide
3. Pazienti con tumori ad alto MSI/dMMR
4. Ricezione della vaccinazione con virus vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla ricezione della terapia in studio
5. Infezione attiva o infezione cronica che richiede una terapia sistemica
6. Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattie correlate all'immunodeficienza acquisita (AIDS) con conta dei CD4 < 250 cellule/mm3

7. Una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiache:

   Insufficienza cardiaca congestizia documentata di classe NYHA III o IV, infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio, angina instabile entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio, aritmia sintomatica

8. Altri tumori maligni a meno che il paziente non sia considerato libero da malattia e abbia completato la terapia per il tumore maligno ≥ 12 mesi prima dell'ingresso nello studio.

   I pazienti con i seguenti tumori sono idonei se diagnosticati e trattati negli ultimi 12 mesi: carcinoma in situ della cervice e carcinoma basocellulare e a cellule squamose della pelle

9. Disturbi psichiatrici o di dipendenza o altre condizioni che, a parere dello sperimentatore, precluderebbero al paziente di soddisfare i requisiti dello studio o interferirebbero con l'interpretazione dei risultati dello studio
10. Qualsiasi altra condizione medica cronica o clinicamente significativa che, a giudizio dello sperimentatore, possa mettere a repentaglio la sicurezza o i diritti del volontario. Compresi, ma non limitati a: diabete mellito di tipo I, epatite cronica; OPPURE forme clinicamente significative di abuso orale di droghe, asma, malattie autoimmuni, disturbi psichiatrici, malattie cardiache o cancro. I pazienti devono avere neuropatia di grado 1 o inferiore
11. Gravidanza o allattamento al momento dell'ingresso nello studio
12. Uso di qualsiasi agente sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose di terapia in studio

13. Pazienti con le seguenti condizioni:

    Ipertensione non controllata (definita come pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mm Hg e pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mm Hg) Diatesi emorragiche o emorragia entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio Perforazione o fistole gastrointestinali Anamnesi di eventi tromboembolici Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS), proteinuria > 1gr/24 ore

14. Pazienti con ferita, ulcera e neuropatia periferica al basale grave, non cicatrizzata di grado 2 o superiore, reazione di ipersensibilità a 5-FU, oxaliplatino o altri farmaci a base di platino o irinotecan se precedentemente somministrato nel contesto adiuvante