CPI-613 (Devimistat) in Kombination mit modifiziertem FOLFIRINOX plus Bevacizumab bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung gemäß den bundesstaatlichen, lokalen und institutionellen Richtlinien
2. Die Patienten müssen ein histologisch/pathologisch bestätigtes kolorektales Adenokarzinom mit messbarer Erkrankung gemäß RECIST 1.1-Kriterien haben
3. Die Patienten dürfen zuvor keine Chemotherapie zur Behandlung einer metastasierten Erkrankung mit einer auf Fluoropyrimidin basierenden Chemotherapie mit Oxaliplatin oder Irinotecan erhalten haben
4. Patienten mit vorheriger adjuvanter Chemotherapie sind zugelassen, sofern zwischen dem Abschluss der adjuvanten Therapie und dem Beginn der Studienmedikation mindestens 6 Monate vergangen sind
5. Alter >18 Jahre
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
7. Röntgenologischer Nachweis einer metastatischen Erkrankung

8. Zum Zeitpunkt des Studieneintritts:

   Die absolute Neutrophilenzahl muss ≥ 1000/mm3, das Hämoglobin ≥ 9 g/dl und die Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 sein. Es muss eine ausreichende Leber- und Nierenfunktion nachgewiesen werden. Der Bilirubinwert muss für das Labor ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) sein, es sei denn, der Patient hat einen chronischen Bilirubinanstieg Grad 1 aufgrund der Gilbert-Krankheit oder eines ähnlichen Syndroms aufgrund langsamer Konjugation von Bilirubin. Die alkalische Phosphatase muss für das Labor ≤ 3 x ULN sein AST und ALT müssen ≤ 5 x ULN für das Labor sein. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN für das Labor. Hinweis: Für Patienten mit Lebermetastasen sind nicht nüchterne Bilirubinwerte von 1,5 x ULN bis 3 x ULN des Normalbereichs der Einrichtung akzeptabel.

9. Sowohl männliche als auch weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen einer angemessenen Empfängnisverhütung während der gesamten Studie und für 9 Monate nach der letzten Dosis von mFOLFIRINOX, Bevacizumab oder CPI-613 (Devimistat) zustimmen.
10. Patienten ohne Lebermetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie ALT und AST ≤ 3,0 x ULN haben

Ausschlusskriterien:

1. Diagnose eines Anal- oder Dünndarmkarzinoms
2. Anderer Darmkrebs als Adenokarzinom, z. B. Sarkom, Lymphom, Karzinoid
3. Patienten mit Tumoren mit hohem MSI/dMMR
4. Erhalt einer abgeschwächten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt der Studientherapie
5. Aktive Infektion oder chronische Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
6. Bekannte Vorgeschichte von Erkrankungen des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder erworbener Immundefizienz (AIDS) mit einer CD4-Zahl < 250 Zellen/mm3

7. Eine der folgenden Herzerkrankungen:

   Dokumentierte kongestive Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn, instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn, symptomatische Arrhythmie

8. Andere bösartige Erkrankungen, es sei denn, der Patient gilt als krankheitsfrei und hat die Therapie der bösartigen Erkrankung ≥ 12 Monate vor Studienbeginn abgeschlossen.

   Patienten mit den folgenden Krebsarten sind teilnahmeberechtigt, wenn sie innerhalb der letzten 12 Monate diagnostiziert und behandelt wurden: Karzinom in situ des Gebärmutterhalses sowie Basalzell- und Plattenepithelkarzinom der Haut

9. Psychiatrische oder Suchterkrankungen oder andere Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfers den Patienten daran hindern würden, die Studienanforderungen zu erfüllen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen würden
10. Jeder andere chronische oder klinisch bedeutsame medizinische Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit oder Rechte des Freiwilligen gefährden würde. Einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Diabetes mellitus Typ I, chronische Hepatitis; ODER klinisch bedeutsame Formen von oralem Alkoholmissbrauch, Asthma, Autoimmunerkrankungen, psychiatrischen Störungen, Herzerkrankungen oder Krebs. Die Patienten müssen eine Neuropathie Grad 1 oder niedriger haben
11. Schwangerschaft oder Stillzeit zum Zeitpunkt des Studieneintritts
12. Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studientherapie

13. Patienten mit folgenden Erkrankungen:

    Unkontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck ≥ 150 mm Hg und diastolischer Blutdruck ≥ 100 mm Hg) Blutungsdiathesen oder Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss Gastrointestinale Perforationen oder Fisteln Vorgeschichte thromboembolischer Ereignisse Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS), Proteinurie > 1 g/24 Stunden

14. Patienten mit derzeit schwerwiegenden, nicht heilenden Wunden, Geschwüren und peripherer Neuropathie zu Studienbeginn Grad 2 oder höher, Überempfindlichkeitsreaktion auf 5-FU, Oxaliplatin oder andere Arzneimittel auf Platinbasis oder Irinotecan, wenn es zuvor im Rahmen einer adjuvanten Behandlung verabreicht wurde