Studie GNC-035 u recidivujícího nebo refrakterního non-Hodgkinova lymfomu a dalších hematologických malignit

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty mohou porozumět formuláři informovaného souhlasu, dobrovolně se zúčastnit a podepsat formulář informovaného souhlasu.
2. Bez omezení pohlaví.
3. Věk: ≥18 let a ≤75 let.
4. Očekávaná doba přežití ≥3 měsíce.
5. Histologicky nebo cytologicky potvrzený relabující/refrakterní non-Hodgkinův lymfom.

6. Pro pacienty s relabujícím/refrakterním non-Hodgkinským lymfomem. Tyto zahrnují:

   Pacienti, u kterých došlo k selhání alespoň jedné linie standardní terapie. Pacienti s relabujícím nebo refrakterním onemocněním, kteří nebyli nebo nebyli vhodní pro jiné terapie podle posouzení zkoušejícího.

   Relaps a refrakterní byly definovány takto:

   Relaps byl definován jako progrese onemocnění po 6 měsících odpovědi na adekvátní léčbu alespoň jednou anti-CD20 monoklonální protilátkou.

   Refrakterní byla definována jako refrakterní na monoklonální protilátku anti-CD20, nedosažení remise po adekvátní léčbě monoklonální protilátkou anti-CD20 (kombinovaná chemoterapie nebo jediná látka) nebo progrese onemocnění během léčby nebo 6 měsíců po dokončení adekvátní léčby.

   Mezi nimi „režim adekvátní léčby anti-CD20 monoklonálními protilátkami“ označuje dokončení celého cyklu monoklonální protilátky anti-CD20 v kombinaci s chemoterapií podle patologického typu a stádia onemocnění, jako je monoterapie rituximabem v dávce 375 mg/ m2 týdně po dobu minimálně 4 injekcí. Progrese během léčby vyžadovala dokončení alespoň jednoho cyklu monoklonální protilátky anti-CD20 v kombinaci s chemoterapií nebo monoterapií, pokud během indukční terapie došlo k progresi. Pokud během udržovací léčby došlo k progresi, byla dokončena alespoň jedna dávka. "Odpověď" zahrnovala úplné a částečné odpovědi.

7. U non-Hodgkinského lymfomu musí být alespoň jedna léze hodnotitelná během fáze do kopce; Extenzní stadium muselo mít alespoň jednu měřitelnou lézi podle Luganových kritérií (léze lymfatických uzlin ≥1,5 cm nebo extranodální léze > 1,0 cm).
8. ECOG ≤2.
9. Toxicita předchozí antineoplastické léčby se vrátila na stupeň 1 nebo nižší, jak je definováno v NCI-CTCAE v5.0 (s výjimkou ukazatelů, které zkoušející považoval za možná související s onemocněním, jako je anémie, a ukazatelů, které zkoušející usoudil, že mají žádné bezpečnostní riziko, jako je alopecie, periferní neurotoxicita 2. stupně a hypotyreóza stabilní při hormonální substituční terapii).

10. Funkce orgánů do 7 dnů před první dávkou:

    Funkce kostní dřeně: bez krevní transfuze, G-CSF (po dobu 2 týdnů) a korekce medikace během 7 dnů před screeningem Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0×109/l (≥0,5×109/l, pokud má subjekt kost infiltrace dřeně); Hemoglobin ≥80 g/l (≥70 g/l, pokud má subjekt infiltraci kostní dřeně); počet krevních destiček ≥75×109/l; Funkce jater: celkový bilirubin, ≤1,5 ​​ULN (Gilbertův syndrom, ≤3 ULN) a aminotransferáza (AST/ALT), ≤2,5 ULN (u pacientů s invazivními změnami jaterního tumoru, ≤5,0 ULN) bez korekce hepatoprotektivní medikací do 7 dnů před screeningovým vyšetřením Funkce ledvin: kreatinin (Cr) ≤1,5 ​​ULN a clearance kreatininu (Ccr) ≥50 ml/min (podle Cockcroftova a Gaultova vzorce) Analýza moči / 24hodinová kvantifikace proteinu v moči: kvalitativní protein v moči ≤1+ (pokud je kvalitativní protein v moči ≥2+, vhodný je protein 24hodinové moči < 1g) Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory ≥50 % Koagulace: fibrinogen ≥1,5g/l Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5×ULN; Protrombinový čas (PT) ≤1,5×ULN.

11. Ženy ve fertilním věku nebo muži s fertilní partnerkou musí používat vysoce účinnou antikoncepci od 7 dnů před první dávkou do 12 týdnů po poslední dávce. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru/moči do 7 dnů před první dávkou.
12. Účastníci byli schopni a ochotni dodržovat protokolem specifikované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další postupy související se studií.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok během 28 dnů před podáním studie nebo kteří měli během studie podstoupit velký chirurgický zákrok ("velký chirurgický zákrok" byl definován zkoušejícím).
2. Plicní onemocnění stupně ≥3 podle NCI-CTCAE v5.0, včetně klidové dušnosti nebo vyžadující kontinuální oxygenoterapii; Pacienti se současným intersticiálním plicním onemocněním (ILD) (kromě těch, kteří se zotavili z předchozí intersticiální pneumonie).
3. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, jako je těžká pneumonie, bakteriémie, sepse atd.
4. pacienti s aktivními autoimunitními onemocněními, jako je systémový lupus erythematodes, psoriáza vyžadující systémovou léčbu, revmatoidní artritida, zánětlivá střevní onemocnění a Hashimotova tyreoiditida atd., s výjimkou diabetes mellitus I. typu, hypotyreóza, kterou lze kontrolovat pouze substituční léčbou, kožní onemocnění bez systémové léčba (jako je vitiligo, psoriáza) atd.
5. Pacienti s jinými zhoubnými nádory do 5 let před prvním podáním, vyléčený nemelanomový karcinom kůže in situ, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom děložního čípku in situ, karcinom gastrointestinální sliznice, karcinom prsu, lokalizovaný karcinom prostaty a další pacienti bez recidivy během 5 let byli vyloučeni.
6. Pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIVAb), aktivní tuberkulóza, aktivní infekce virem hepatitidy B (HBsAg pozitivní nebo HBcAb pozitivní a test HBV-DNA ≥ dolní hranice centrální detekce) nebo infekce virem hepatitidy C (pozitivní HCV protilátky a HCV-RNA≥ centrální detekce spodní limit).
7. Hypertenze špatně kontrolovaná léky (systolický krevní tlak > 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg).

8. Těžké kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění v anamnéze, mimo jiné včetně:

   Závažné abnormality srdečního rytmu nebo vedení, jako jsou ventrikulární arytmie vyžadující klinickou intervenci, atrioventrikulární blokáda III. stupně atd.

   Prodloužený interval QT v klidu (QTc > 450 ms u mužů nebo QTc > 470 ms u žen) Akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, disekce aorty, cévní mozková příhoda nebo jiná kardiocerebrovaskulární příhoda stupně 3 nebo vyšší, ke které došlo během 6 měsíců před první dávka.

   HF třídy ≥II podle New York Heart Association (NYHA).

9. Pacienti s anamnézou alergie na rekombinantní humanizované protilátky nebo na kteroukoli pomocnou látku GNC-035.
10. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
11. Pacienti s postižením centrálního nervového systému.
12. Předchozí transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (ALLo-HSCT).
13. Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk (Auto-HSCT) do 12 týdnů před zahájením terapie GNC-035.
14. Současné použití imunosupresivních činidel, včetně, ale bez omezení, cyklosporinu, takrolimu atd., během 2 týdnů nebo 5 poločasů před léčbou GNC-035, podle toho, co je kratší.
15. Přijatá radioterapie, makromolekulárně cílená léčiva během 4 týdnů před léčbou GNC-035; Chemoterapie a látka cílená na malé molekuly byly podávány 2 týdny nebo během pěti poločasů před léčbou, podle toho, co bylo kratší.
16. Podstoupili léčbu anti-CD20 nebo anti-CD79b během 4 týdnů před zahájením léčby GNC-035 a reagují.
17. Dostali terapii CAR-T během 12 týdnů před léčbou GNC-035.
18. Použití studovaného léku z jiné klinické studie během 4 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co bylo kratší, před zkušební dávkou.
19. Další okolnosti, které vyšetřovatel považoval za nevhodné pro účast v procesu.