Studie k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky ABSK061 u pacientů s pokročilými pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient by měl před screeningem porozumět, podepsat a datovat písemný informovaný souhlas.
2. Muž nebo žena ve věku 18 let nebo starší.
3. Pro část eskalace: pacienti s histologicky potvrzenými solidními tumory, kteří progredovali nebo netolerují standardní terapii nebo pro něž žádná standardní terapie neexistuje.

Pro rozšiřující část:

1. Pacienti s histologicky potvrzeným uroteliálním karcinomem nebo cholangiokarcinomem, kteří progredovali nebo netolerují standardní léčbu nebo pro něž žádná standardní terapie neexistuje.
2. Pacienti musí mít nádory s následujícími genetickými změnami FGFR2/3 na základě centrálního laboratorního testu nebo existujících testovacích zpráv: Uroteliální karcinom: FGFR2/3 fúze a FGFR3 aktivační mutace Cholangiokarcinom: FGFR2 fúze a/nebo uspořádání
3. Pacienti musí mít alespoň jednu měřitelnou cílovou lézi podle RECIST 1.1.
4. Pacienti jsou ochotni podstoupit biopsii, pokud není k dispozici archivní nádorová tkáň nebo není k dispozici archivní vzorek považovaný za neadekvátní nebo potvrzené změny FGFR2/3 ze stávajících zpráv.

4. Stav výkonnosti podle ECOG 0 nebo 1 5. Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce 6. Přiměřená funkce orgánů a funkce kostní dřeně, jak ukazují následující screeningová hodnocení provedená během 14 dnů před první dávkou studovaného léku:

1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l
2. Počet krevních destiček (PLT) ≥ 100×109/l bez nutnosti transfuze během 14 dnů před 1. dávkou
3. Hemoglobin (Hb)≥90 g/l
4. Celkový bilirubin (TBIL) ≤1×ULN
5. Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤2,5×ULN.
6. Sérový kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN pro referenční laboratoř nebo clearance kreatininu (Crcl) ≥ 50 ml/min na základě Cockcroft-Gaultova vzorce

Kritéria vyloučení:

1. Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku hodnoceného přípravku
2. Pouze pro rozšiřující část: Předchozí léčba inhibitory dráhy FGFR nebo multikinázovými inhibitory, které se zaměřují na inhibici FGFR (doporučujeme konzultovat se sponzorem)
3. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu.
4. Neschopnost užívat perorální léky nebo výrazná nevolnost a zvracení, malabsorpce, externí biliární zkrat nebo významná resekce střeva, která by znemožnila adekvátní absorpci perorálních léků
5. Předchozí protinádorová léčba, včetně chemoterapie (chemoterapie s nitrosomočovinou nebo mitomycinem by měla být alespoň 6 týdnů před zahájením studijní léčby), radioterapie, molekulárně cílená terapie nebo jiné hodnocené léky užívané ≤ 4 týdny; endokrinní terapie ≤ 2 týdny nebo ≤ 5 poločas (podle toho, co je kratší) před zahájením studijní léčby.
6. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce studovaného léku. Všimněte si, že všechny operační rány musí být zahojené a bez infekce nebo dehiscence.
7. Předchozí toxicity z chemoterapie, radioterapie a jiných protirakovinných terapií, včetně imunoterapie, které neregresovaly na stupeň ≤1 závažnosti (CTCAE V5.0), s výjimkou alopecie a vitiliga.
8. Současné užívání léků/léků, které mohou způsobit farmakokinetické interakce lék-lék; konzumace grapefruitové šťávy, grapefruitových hybridů, granátových jablek, starfruitů, pomel, sevillských pomerančů nebo džusů během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
9. Aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) včetně přítomnosti mozkového edému, požadavku na systémovou léčbu steroidy, progrese onemocnění v důsledku intrakraniálních lézí, leptomeningeálních metastáz a dalších klinických příznaků souvisejících s metastázami do CNS.

10. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

    • Srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association, aktivní ischemie nebo jakýkoli jiný nekontrolovaný srdeční stav, jako je angina pectoris, klinicky významná srdeční arytmie vyžadující léčbu, nekontrolovaná hypertenze nebo městnavé srdeční selhání
    • Výchozí prodloužení intervalu QT korigovaného na frekvenci na základě opakovaného průkazu QTcF > 470 ms nebo anamnézy syndromu korigovaného dlouhého QT intervalu (QTc) (Poznámka: Interval QTc korigovaný podle Fridericiina vzorce).
    • Ejekční frakce levé komory (LVEF) <50 % nebo pod ústavní dolní hranicí normálu (podle toho, která je vyšší)
11. Známý virus lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní hepatitida B nebo aktivní infekce hepatitidy C; pozitivní testy na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky proti jádrovým Ag hepatitidy B (HBcAb) nebo RNA hepatitidy C v séru (jedinci s infekcí hepatitidy C, ale negativním testem polymerázové řetězové reakce viru hepatitidy C (PCR) jsou povoleny; mohou být zahrnuty pozitivní testy na HBV HBsAg nebo HBcAb s měřením HBV-DNA nižším než 1000 IU/ml)

12. Kterékoli z následujících oftalmologických kritérií:

    • Současné důkazy nebo předchozí anamnéza odchlípení retinálního pigmentového epitelu (RPED)
    • Předchozí laserové ošetření nebo intraokulární injekce pro léčbu makulární degenerace
    • Současné důkazy nebo předchozí anamnéza suché nebo vlhké věkem podmíněné makulární degenerace
    • Současný důkaz nebo předchozí anamnéza okluze retinální žíly (RVO)
    • Současné důkazy nebo předchozí anamnéza degenerativních onemocnění sítnice (např. dědičné)
    • Současný důkaz nebo předchozí anamnéza jakéhokoli jiného klinicky relevantního chorioretinálního defektu
    • Současné důkazy nebo předchozí anamnéza patologie rohovky, jako je konjunktivitida, keratopatie, abraze rohovky nebo ulcerace
13. Pacienti s refrakterním/nekontrolovaným ascitem nebo pleurálním výpotkem.
14. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde je těhotenství definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace, potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG) během 7 dnů před zahájením podávání studovaného léku.
15. Nechirurgicky sterilizovaní pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce během studie a po dobu až 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
16. Sexuálně aktivní muži, pokud nepoužijí kondom během pohlavního styku během užívání drogy a po dobu 5 po sobě jdoucích poločasů sloučenin plus 60 dnů po ukončení užívání studovaného léku, by neměli zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku prostřednictvím semenné tekutiny.
17. Očkování živou, atenuovanou vakcínou do 4 týdnů od první dávky studované léčby a během zkoušky je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín (např. vakcíny COVID-19, inaktivované vakcíny proti chřipce).
18. Jakékoli další klinicky významné komorbidity, jako je nekontrolované plicní onemocnění, aktivní infekce nebo jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího mohl ohrozit dodržování protokolu, narušit interpretaci výsledků studie nebo predisponovat pacienta k bezpečnostním rizikům. .