Injekce KL-A167 v kombinaci s cisplatinou a gemcitabinem vs. Placebo v kombinaci s cisplatinou a gemcitabinem v léčbě recidivujícího nebo metastatického karcinomu nosohltanu

Kritéria pro zařazení:

• Věk v době podpisu informovaného souhlasu je ≥ 18 let a ≤ 75 let, bez ohledu na pohlaví.
• Pacienti s karcinomem nosohltanu diagnostikovaným definitivně histologicky nebo cytologií.
• Recidivující nebo metastazující karcinom nosohltanu: pacienti s karcinomem nosohltanu se vzdálenými metastázami v době počáteční diagnózy (stadium IVB nazofaryngeálního karcinomu, jak je definováno 8. vydáním systému stagingu Union for International Cancer Control a American Cancer Joint Committee); nebo pacienti s karcinomem nosohltanu s lokální recidivou a/nebo vzdálenými metastázami více než 6 měsíců po ukončení předchozí radikální léčby. Dosud nebyli systematicky léčeni pro recidivující nebo metastazující karcinom nosohltanu; ti, kteří mají lokální recidivu, nejsou vhodní pro lokální léčbu nebo byli léčeni lokálně.
• Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) je 0 ~ 1 skóre a očekávaná doba přežití je ≥ 12 týdnů.
• Alespoň jedna měřitelná léze podle RECIST 1.1; léze, které byly podrobeny radioterapii, nejsou vybrány jako cílové léze.
• Pacienti musí poskytnout tkáně nebo tkáňové vzorky pro analýzu biomarkerů během období screeningu a preferovány jsou čerstvě získané tkáně. Pacienti, kteří nemohou získat čerstvé tkáně, mohou poskytnout archivované parafínové řezy.
• Významné orgánové funkce splňují následující požadavky: a) Krevní rutina: počet neutrofilů (NEUT) ≥ 1,5×109/l; počet krevních destiček (PLT) > 100 x 109/l; hemoglobin ≥ 90 g/L.b)Funkce jater: Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × horní hranice normální hodnoty (ULN); celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5xULN; pro pacienty s jaterními metastázami, ALT a AST ≤ 5×ULN; pro pacienty s jaterními metastázami nebo Gilbertovým syndromem, TBIL ≤ 3×ULN.c)Albumin ≥ 3 g/dl.d) Renální funkce: rychlost clearance kreatininu (CCR) ≥ 60 ml/min (při použití standardního Cockcroft-Gaultova vzorce).e)Koagulace funkce: Mezinárodní standardizovaný poměr (INR) ≤ 1,5×ULN; aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5×ULN.
• Osoby, které mohou otěhotnět během období studie a do 6 měsíců po ukončení studie poslední dávky (muži i ženy), musí přijmout účinná lékařská antikoncepční opatření.
• Pacienti se dobrovolně účastní této studie, podepisují informovaný souhlas a jsou schopni dodržovat návštěvy a související postupy specifikované v protokolu.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s patologicky diagnostikovaným adenokarcinomem nebo sarkomem nosohltanu.
• V době screeningu jsou přítomny metastázy centrálního nervového systému.
• Nekontrolovatelná bolest související s nádorem (pacienti, kteří potřebují analgetickou léčbu, pokud mají v době screeningu stabilní a účinný plán analgetické léčby, mohou být zařazeni).
• Jiné zhoubné nádory před randomizací (kromě těch, kteří mají nemelanomový karcinom kůže in situ, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom děložního čípku in situ, karcinom prsu, lokalizovaný karcinom prostaty atd., které byly vyléčeny a nerecidivovaly do 3 let, a vyšetřovatel zvažuje ty, kteří mohou být zapsáni).
• Je známo, že v anamnéze existuje alergie na kteroukoli složku injekce KL-A167 nebo těžká přecitlivělost na jiné monoklonální protilátky nebo přecitlivělost na gemcitabin, cisplatinu a kteroukoli pomocnou látku.
• Dostali jste některou z následujících léčeb: a)Předchozí imunoterapie, včetně inhibitorů imunitního kontrolního bodu (jako je protilátka PD-1, protilátka PD-L1, protilátka CTLA-4 atd.), agonisté imunitního kontrolního bodu, terapie imunitními buňkami a další cílené léčby u imunitního mechanismu nádoru.b)Jakýkoli léky z klinické studie do 4 týdnů před randomizací.c)Souběžná účast v jiné klinické studii, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo následnou intervenční klinickou studii.d) poslední dávka nesystémové protinádorové terapie (včetně lokální radioterapie, radiofrekvenční ablace, protinádorové čínské patentové medicíny atd.) do 2 týdnů před randomizací.e)Ty kteří byli již dříve očkováni protinádorovou vakcínou nebo byli očkováni jakoukoli aktivní vakcínou (jako je vakcína proti chřipce, vakcína proti planým neštovicím atd.) během 4 týdnů před randomizací nebo to plánují během období studie.f)Major operace (kromě diagnózy nasofaryngeálního karcinomu) nebo těžké trauma byly provedeny do 4 týdnů před randomizací.g)Jakýkoli krevní složky, léky upravující anémii (včetně, ale bez omezení na léky, které doplňují hematopoetické suroviny, zvyšují počet červených krvinek a zvyšují hemoglobin), léky zvyšující počet bílých krvinek a krevních destiček byly použity během 2 týdnů před randomizací.
• Doprovodná onemocnění, která mohou ovlivnit dodržování protokolu nebo výsledky studie, včetně:a)závažných kardiovaskulárních onemocnění, jako je srdeční dysfunkce stupně II a vyšší (norma NYHA); infarkt myokardu, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris do 3 měsíců před randomizací; předchozí anamnéza myokarditidy nebo kardiomyopatie; echokardiografie prokázala ejekční frakci < 50 %; interval QTc, muži > 450 ms, ženy > 470 ms; Vyšetření EKG je abnormální a zkoušející se domnívá, že existuje další riziko.b)Špatně kontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (> 1,5 mmol/l iontového vápníku nebo vápníku > 12 mg/dl).
• Toxicita předchozí protinádorové léčby se nevrátila na ≤ CTCAE verze 5.0 úroveň 1 nebo úroveň specifikovanou v kritériích pro zařazení/vyloučení (kromě vypadávání vlasů, únavy, následků neurotoxicity souvisejících s předchozí léčbou platinou, specifických abnormalit laboratorního vyšetření a jiné podmínky, o kterých vyšetřovatel usoudí, že nepředstavují žádné bezpečnostní riziko).
• Historie alogenní transplantace orgánů nebo transplantace krvetvorných buněk je známá.
• Těžké chronické nebo aktivní infekce (včetně aktivní tuberkulózy atd.) se vyskytly během 2 týdnů před randomizací, což vyžadovalo systémová antibiotika nebo antivirovou léčbu.
• Jakýkoli pacient s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s autoimunitním onemocněním v anamnéze a s možnou recidivou, mimo jiné včetně neurologických onemocnění souvisejících s imunitou, roztroušená skleróza, autoimunitní (demyelinizační) neuropatie, Guillain-Barreův syndrom, myasthenia gravis, systémový lupus erythematodes (SLE) , onemocnění pojivové tkáně, sklerodermie, zánětlivá onemocnění střev včetně Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy, autoimunitní hepatitida, toxická epidermální nekrolýza (TEN) nebo Stevens-Johnsonův syndrom. Poznámka: Pacienti s následujícími chorobami nejsou vyloučeni a mohou být vyšetřeni po dalším zařazení a vylučovací kritéria:a)Diabetes 1. typu, který lze kontrolovat stabilní dávkou inzulinu.b)Hypotyreóza, kterou lze kontrolovat pouze stabilní dávkou hormonální substituční terapie.c)Kůže onemocnění, která nevyžadují systémovou léčbu (např. vitiligo, lupénka, vypadávání vlasů).d)Jakýkoli jiné onemocnění, u kterého se nepředpokládá, že by se opakovala při absenci vnějších spouštěčů.
• Léčeni systémovými imuno-agonisty (včetně, ale bez omezení, interferonu nebo IL-2) nebo dostávali systémovou léčbu steroidními hormony (ekvivalentní prednisonu > 10 mg/den) nebo jinými imunosupresivy během 2 týdnů před randomizací. Poznámka: Subjekty bez aktivní imunity onemocnění mohou dostávat steroidní hormonální substituční terapii s dávkou ekvivalentní prednisonu ≤ 10 mg/den. Jsou povoleny topické, intraokulární, intraartikulární, intranazální nebo inhalační kortikosteroidy (extrémně nízká systémová absorpce); krátkodobé užívání kortikosteroidů je povoleno k prevenci (jako je alergie na kontrastní látky) nebo léčbě neautoimunitních stavů (jako je hypersenzitivita opožděného typu způsobená expozicí alergenům).
• Pacienti mají aktivní hepatitidu B (HBsAg pozitivní a HBV DNA detekovaná každým místem studie > 1×103 počet kopií/ml nebo její dolní mez referenční hodnoty) nebo hepatitidu C (pozitivní protilátky proti hepatitidě C a HCV RNA vyšší než spodní hranice metoda detekce).
• Historie pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo syndrom získané imunodeficience (AIDS) je známá.
• U pacientů se známou anamnézou intersticiálního plicního onemocnění (jako je idiopatická plicní fibróza, sarkoidóza atd.) a neinfekční pneumonie (jako je zesílená pneumonie, idiopatická pneumonie atd.), ti, kteří měli lékem nebo radiací indukovanou spíše než infekční pneumonie, ale byli asymptomatičtí, mohou být zařazeni do skupiny.
• Onemocnění periferních nervů 2. nebo vyššího stupně, definované podle standardu CTCAE 5.0.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Další klinicky významná základní onemocnění, která mohou ovlivnit podávání léku a dodržování protokolu (jako je špatně kontrolovaný diabetes/hypertenze, pleurální výpotek/perikardiální výpotek/ascites vyžadující opakovanou drenáž, zneužívání drog nebo alkoholu atd.), zvažovaná zkoušejícím, jakož i další faktory, které mohou ovlivnit hodnocení účinnosti nebo bezpečnosti této studie.