Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Klinická studie k hodnocení účinnosti, snášenlivosti a bezpečnosti fixní kombinace spironolaktonu, pioglitazonu a metforminu (SPIOMET) u syndromu polycystických ovarií (PCOS) (SPIOMET4HEALTH)

19. dubna 2024 aktualizováno: Fundació Sant Joan de Déu

Fáze II, randomizovaná, multicentrická, mnohonárodní klinická studie k vyhodnocení účinnosti, snášenlivosti a bezpečnosti kombinace fixních dávek spironolaktonu, pioglitazonu a metforminu (SPIOMET) pro dospívající dívky a mladé dospělé ženy (AYAs) s polycystickými Ovariální syndrom (PCOS)

Jedná se o multicentrickou, nadnárodní, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou, paralelní, randomizovanou klinickou studii fáze II k vyhodnocení účinnosti, snášenlivosti a bezpečnosti fixní kombinace spironolaktonu, pioglitazonu a metforminu (SPIOMET) pro dospívající dívky a mladé dospělé ženy se syndromem polycystických ovarií.

Popis studie: V současné době neexistuje Evropská léková agentura /U.S. Food and Drug Administration (FDA) schválená léčba syndromu polycystických vaječníků u dospívajících dívek a mladých dospělých žen. Perorální antikoncepce (OC) je předepsána off-label přibližně 98 % pacientů s AYA s PCOS, včetně těch bez rizika těhotenství. OC zmírňují klíčové symptomy indukcí farmakologické kombinace anovulační subfertility, pravidelné pseudomenses a extrémního zvýšení globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG), ale OC nevrací základní patofyziologii a pacienti zůstávají v riziku subfertility po léčbě a případně pro celoživotní přidružená onemocnění.

Vzhledem ke klíčové roli nadbytku hepatoviscerálního tuku v patogenezi PCOS by primárním cílem léčby mělo být dosažení preferenčního úbytku centrálního tuku, což by mělo následně normalizovat celý fenotyp PCOS. Nedávné důkazy odhalily, že léčba sestávající z fixní nízké dávky kombinace dvou inzulínových senzibilizátorů [pioglitazonu (PIO) a metforminu (MET), s různými způsoby účinku] a jednoho smíšeného antiandrogenu a antimineralokortikoidu (spironolakton), byla lepší než OC při normalizaci fenotypu PCOS, včetně rychlosti ovulace a hepatoviscerálního tuku.

Hlavními cíli studie je posoudit účinnost, snášenlivost a bezpečnost nové léčby (SPIOMET) u dospívajících dívek a mladých dospělých žen se syndromem polycistických ovarií; srovnání (v tomto pořadí) každého SPIOMETu, spironolaktonu a pioglitazonu (SPIO) a PIO oproti placebu; a navíc srovnání SPIOMET přes PIO a nad SPIO (v tomto pořadí).

Primární cíl: Testovat účinnost SPIOMETu při normalizaci rychlosti ovulace u dospívajících a mladých dospělých žen s PCOS.

Sekundární cíle: Otestovat účinnost SPIOMETu při normalizaci endokrinně-metabolického stavu, popsat profil bezpečnosti léku a posoudit adherenci a subjektivní přijatelnost, jakož i kvalitu života zúčastněných subjektů.

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Jedná se o multicentrickou, nadnárodní, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou, paralelní, randomizovanou klinickou studii fáze II k vyhodnocení účinnosti, snášenlivosti a bezpečnosti fixní kombinace spironolaktonu, pioglitazonu a metforminu (SPIOMET) pro dospívající dívky a mladé dospělé ženy (AYA) se syndromem polycystických ovarií (PCOS).

Popis studie: V současné době neexistuje žádná Evropská léková agentura (EMA)/U.S. Food and Drug Administration (FDA) schválená terapie PCOS v AYA. Perorální antikoncepce (OC) je předepsána off-label přibližně 98 % pacientů s AYA s PCOS, včetně těch bez rizika těhotenství. OC zmírňují klíčové symptomy indukcí farmakologické kombinace anovulační subfertility, pravidelné pseudomenses a extrémního zvýšení globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG), ale OC nevrací základní patofyziologii a pacienti zůstávají v riziku subfertility po léčbě a případně pro celoživotní přidružená onemocnění.

Vzhledem ke klíčové roli nadbytku hepatoviscerálního tuku v patogenezi PCOS by primárním cílem léčby mělo být dosažení preferenčního úbytku centrálního tuku, což by mělo následně normalizovat celý fenotyp PCOS. Nedávné důkazy odhalily, že léčba sestávající z fixní nízké dávky kombinace dvou inzulínových senzibilizátorů [pioglitazonu (PIO) a metforminu (MET), s různými způsoby účinku] a jednoho smíšeného antiandrogenu a antimineralokortikoidu (spironolakton), byla lepší než OC při normalizaci fenotypu PCOS, včetně rychlosti ovulace a hepatoviscerálního tuku.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

364

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní záloha kontaktů

  • Jméno: Elizabeth García Pérez, PhD
  • Telefonní číslo: 77848 +34936 00 97 51

Studijní místa

  • Dánsko
      • Odense, Dánsko
        • Nábor
        • Odense University Hospital (UNIODE)
        • Kontakt:
          • Pernille Ravn
  • Itálie
      • Bologna, Itálie
        • Nábor
        • Azienda Ospedaliero Universitaria di Bologna
        • Kontakt:
          • Alessandra Gambineri
  • Krocan
      • Istanbul, Krocan
        • Nábor
        • İstanbul Faculty of Medicine Topkapı
        • Kontakt:
          • Feyza Darendeliler
  • Norsko
      • Trondheim, Norsko
        • Nábor
        • St. Olavs Hospital
        • Kontakt:
          • Eszter Vanky
  • Rakousko
      • Graz, Rakousko
        • Nábor
        • Universitätsklinik für Innere Medizin
        • Kontakt:
          • Barbara Obermayer-Pietsch
  • Španělsko
      • Esplugues De Llobregat, Španělsko
        • Nábor
        • Hospital Sant Joan de Déu
        • Kontakt:
          • Lourdes Ibañez
      • Girona, Španělsko
        • Nábor
        • Hospital Universitari de Girona Dr. Trueta
        • Kontakt:
          • Abel López Bermejo

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

8 let až 19 let (Dítě, Dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. Věkové rozmezí v rámci kategorie AYAs (> 12,0 let a ≤ 23,9 let na začátku studia) (96); Vzhledem k tomu, že dalším kritériem pro zařazení je gynekologický věk (roky, které uplynuly od menarche) 2 roky nebo více, a že menarche před dosažením věku 10 let je kritériem vyloučení (viz kritéria vyloučení níže), bude nejmladší účastnice ve studii starší než 12 let. start (97). Horní věková hranice při zahájení studie je stanovena na 23,9 let (tedy 24,9 let, když aktivní léčba končí, viz část 7. Chování), aby se předešlo předčasnému předčasnému ukončení kvůli zvýšené prevalenci přání otěhotnět po tomto věku v většina evropských zemí;
  2. Gynekologický věk 2 roky nebo více;
  3. Klinický nadbytek androgenů, jak je definován přítomností hirsutismu (modifikované Ferriman-Gallwey skóre ≥ 4) (17,98) a/nebo zánětlivého akné (Leedsova škála) nereagující na léky (3,95,99). Omezené normativní údaje u adolescentů naznačují, že úrovně hirsutismu u dospělých je dosaženo přibližně 2 roky po menarché (100);
  4. Biochemický nadbytek androgenu, jak je definován jako zvýšený celkový testosteron (≥50 ng/dl) a/nebo FAI vyšší než 3,5 [FAI, celkový testosteron (nmol/L) x 100/SHBG (nmol/L)], ve folikulu fáze cyklu (3.-7. den) nebo po 2 měsících amenorey (3 100 101); Měření celkového testosteronu a/nebo FAI jsou nejdoporučovanějšími hodnoceními pro screening hyperandrogenémie (3,19,95,102). Sérový testosteron dosáhne dospělosti krátce po menarché; tedy zvýšení sérových koncentrací testosteronu a/nebo FAI nad normy pro dospělé a hodnocené ve spolehlivých referenčních laboratořích představuje biochemický důkaz hyperandrogenismu (3,19,95,100). Je akceptováno, že tento horní limit může být nastaven na 45 ng/dl pro testosteron a na 3,5 pro FAI (3,95,100,101,102,103). Přímé testy volného testosteronu, jako jsou radiometrické nebo enzymatické testy, by se přednostně neměly používat při hodnocení biochemického hyperandrogenismu, protože vykazují nízkou citlivost, přesnost a přesnost (17);
  5. Menstruační nepravidelnost, jak je definována ≤ 8 menstruací za rok, což odpovídá průměrné mezimenstruační době ≥ 45 dnů (3,95,100); Většina dospívajících si během prvních 2 let po menarché stanoví menstruační interval 20–45 dní (3,95). Tři roky po menarché je 95. percentil délky cyklu 43,6 dne (104); cykly delší než 45 dní (<8 period/rok) v tomto gynekologickém věku nebo po něm jsou tedy považovány za abnormální a jsou důkazem oligoanovulace;
  6. Písemný informovaný souhlas získaný od pacientky nebo souhlas pacientky a souhlas rodičů nebo zákonně přijatelného zástupce, pokud je nezletilá (podrobnosti viz část 7. Chování pod informovaným souhlasem).

Kritéria vyloučení:

-

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Čtyřnásobek

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Komparátor placeba: Rameno 1 - Placebo
Placebo
Lék: Placebo
Srovnávací rameno s placebem
Experimentální: Rameno 1 - PIO
Pioglitazon
Lék: Pioglitazon
Pioglitazon 7,5 mg/den
Ostatní jména:
  • PIO
Experimentální: Rameno 1 - SPIO
Spironolakton a pioglitazon
Lék: Pioglitazon
Pioglitazon 7,5 mg/den
Ostatní jména:
  • PIO
Lék: Spironolakton
Spironolakton 50 mg/den
Ostatní jména:
  • S
Experimentální: Rameno 1 - SPIOMET
Spironolakton, pioglitazon a metformin
Lék: Pioglitazon
Pioglitazon 7,5 mg/den
Ostatní jména:
  • PIO
Lék: Spironolakton
Spironolakton 50 mg/den
Ostatní jména:
  • S
Lék: Metformin
Metformin 850 mg/den
Ostatní jména:
  • SE SETKAL

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Míra ovulace během léčby.
Časové okno: Po skončení každých dvou 12týdenních léčebných období (měsíc 0-3 a měsíc 9-12)
Míra ovulace během léčby.
Po skončení každých dvou 12týdenních léčebných období (měsíc 0-3 a měsíc 9-12)
Míra ovulace po léčbě.
Časové okno: Po skončení období po léčbě (měsíc 12-15)
Míra ovulace po léčbě.
Po skončení období po léčbě (měsíc 12-15)

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Klinická proměnná: hirsutismus
Časové okno: Každé 3 měsíce od začátku studia do ukončení studia (odhadem 18 měsíců)
Přítomnost hirsutismu měřená modifikovaným skóre Ferriman & Gallwey
Každé 3 měsíce od začátku studia do ukončení studia (odhadem 18 měsíců)
Klinická proměnná: Akné
Časové okno: Každé 3 měsíce od začátku studia do ukončení studia (odhadem 18 měsíců)
Přítomnost akné hodnocená pomocí škály Leeds Acne Grading Scale
Každé 3 měsíce od začátku studia do ukončení studia (odhadem 18 měsíců)
Klinická proměnná: pravidelnost menstruace
Časové okno: Každé 3 měsíce od začátku studia do ukončení studia (odhadem 18 měsíců)
Hodnocení pravidelnosti menstruace
Každé 3 měsíce od začátku studia do ukončení studia (odhadem 18 měsíců)
Cirkulující androgeny
Časové okno: Každé 3 měsíce od začátku studia do ukončení studia (odhadem 18 měsíců)
Stanovení měřením cirkulujících androgenů
Každé 3 měsíce od začátku studia do ukončení studia (odhadem 18 měsíců)
Lipidy
Časové okno: Výchozí stav, ve 3. měsíci, 6. měsíci a 12. měsíci během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby
Stanovení měřením celkového cholesterolu, lipoproteinu s nízkou hustotou (LDL-cholesterol), lipoproteinu s vysokou hustotou (HDL-cholesterolu), triglyceridů;
Výchozí stav, ve 3. měsíci, 6. měsíci a 12. měsíci během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby
Inzulinémie
Časové okno: Výchozí stav a na konci léčby (12. měsíc) a 6 měsíců po léčbě
Nalačno a 2 hodiny po perorálním zatížení glukózou 75 g [orální glukózový toleranční test (oGTT). Odhad inzulinové rezistence z hladin inzulinu a glukózy nalačno pomocí hodnocení modelu homeostázy (HOMA);
Výchozí stav a na konci léčby (12. měsíc) a 6 měsíců po léčbě
Značky zánětu
Časové okno: Výchozí stav a na konci léčby (12. měsíc) a 6 měsíců po léčbě
Značky zánětu
Výchozí stav a na konci léčby (12. měsíc) a 6 měsíců po léčbě
Citlivost na inzulín
Časové okno: Výchozí stav a na konci léčby (12. měsíc) a 6 měsíců po léčbě
Citlivost na inzulín
Výchozí stav a na konci léčby (12. měsíc) a 6 měsíců po léčbě
Ultrasenzitivní C-reaktivní protein (us-CRP);
Časové okno: Výchozí stav, ve 3. měsíci, 6. měsíci a 12. měsíci během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby
Ultrasenzitivní C-reaktivní protein (us-CRP);
Výchozí stav, ve 3. měsíci, 6. měsíci a 12. měsíci během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby
Růstový a diferenciační faktor-15 (GDF15);
Časové okno: Výchozí stav, ve 3. měsíci, 6. měsíci a 12. měsíci během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby
Růstový a diferenciační faktor-15 (GDF15);
Výchozí stav, ve 3. měsíci, 6. měsíci a 12. měsíci během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby
Adiponektin s vysokou molekulovou hmotností (HMW-adip),
Časové okno: Výchozí stav, ve 3. měsíci, 6. měsíci a 12. měsíci během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby
Adiponektin s vysokou molekulovou hmotností (HMW-adip),
Výchozí stav, ve 3. měsíci, 6. měsíci a 12. měsíci během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby
Chemokinový ligand 14 motivu C-X-C (CXCL14) (69,81);
Časové okno: Výchozí stav, ve 3. měsíci, 6. měsíci a 12. měsíci během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby
Chemokinový ligand 14 motivu C-X-C (CXCL14) (69,81);
Výchozí stav, ve 3. měsíci, 6. měsíci a 12. měsíci během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby
Epigenetická proměnná
Časové okno: Výchozí stav, ve 3. měsíci, 6. měsíci a 12. měsíci během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby
Koncentrace cirkulující mikroRNA 451-a (miR-451a) (88);
Výchozí stav, ve 3. měsíci, 6. měsíci a 12. měsíci během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby
Zobrazení: Kardiovaskulární riziko
Časové okno: Výchozí stav, ve 3. měsíci, 6. měsíci a 12. měsíci během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby
Měřeno ultrazvukem
Výchozí stav, ve 3. měsíci, 6. měsíci a 12. měsíci během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby
Zobrazení: Složení těla
Časové okno: Výchozí stav a na konci léčby (12. měsíc) a 6 měsíců po léčbě
Měřeno pomocí rentgenové absorbometrie s duální energií (DXA)
Výchozí stav a na konci léčby (12. měsíc) a 6 měsíců po léčbě
Zobrazení: Distribuce abdominálního tuku (subkutánní a viscerální)
Časové okno: Výchozí stav a na konci léčby (12. měsíc) a 6 měsíců po léčbě
Měřeno pomocí MRI
Výchozí stav a na konci léčby (12. měsíc) a 6 měsíců po léčbě
Zobrazení: jaterní tuk
Časové okno: Výchozí stav a na konci léčby (12. měsíc) a 6 měsíců po léčbě
Měřeno pomocí MRI
Výchozí stav a na konci léčby (12. měsíc) a 6 měsíců po léčbě
Rozložení břišního tuku
Časové okno: Výchozí stav a na konci léčby (12. měsíc) a 6 měsíců po léčbě
Obvod pasu, poměr pasu k bokům (WHR) a jaterní tuk podle MRI
Výchozí stav a na konci léčby (12. měsíc) a 6 měsíců po léčbě
Hmotnost
Časové okno: Každé 3 měsíce od začátku studia do ukončení studia (odhadem 18 měsíců)
Měření hmotnosti
Každé 3 měsíce od začátku studia do ukončení studia (odhadem 18 měsíců)
Zlepšení komorbidit
Časové okno: Každé 3 měsíce od začátku studia do ukončení studia (odhadem 18 měsíců)
Zlepšení komorbidit
Každé 3 měsíce od začátku studia do ukončení studia (odhadem 18 měsíců)
Zlepšení zdravotního chování
Časové okno: Každé 3 měsíce od začátku studia do ukončení studia (odhadem 18 měsíců)
Zlepšení zdravotního chování
Každé 3 měsíce od začátku studia do ukončení studia (odhadem 18 měsíců)
Zlepšení kvality života související se zdravím (HRQoL)
Časové okno: Výchozí stav, ve 3. měsíci, 6. měsíci a 12. měsíci během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby
Jak uvedl pacient
Výchozí stav, ve 3. měsíci, 6. měsíci a 12. měsíci během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby
Bezpečnostní laboratorní testy
Časové okno: Výchozí stav, ve 3. měsíci, 6. měsíci a 12. měsíci během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby
Krevní obraz, panel elektrolytů, močovina, alanintransamináza (ALT), aspartáttransamináza (AST), gama-glutamyltransferáza (GGT), kreatinin, vitamín B12 a kyselina listová;
Výchozí stav, ve 3. měsíci, 6. měsíci a 12. měsíci během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby
Nežádoucí příhody (AE)
Časové okno: Každé 3 měsíce od začátku studia do ukončení studia (odhadem 18 měsíců)
Jak uvedl pacient
Každé 3 měsíce od začátku studia do ukončení studia (odhadem 18 měsíců)
Přilnavost
Časové okno: Každé 3 měsíce od začátku studia do ukončení studia (odhadem 18 měsíců)
Adherence se vypočítá jako poměr mezi počtem předepsaných a vydaných tablet za období mezi návštěvami v nemocnici a počtem tablet vrácených pacientem při následující návštěvě;
Každé 3 měsíce od začátku studia do ukončení studia (odhadem 18 měsíců)
Přijatelnost léčby
Časové okno: Každé 3 měsíce od začátku studia do ukončení studia (odhadem 18 měsíců)
Přijatelnost tablety pacienty studie
Každé 3 měsíce od začátku studia do ukončení studia (odhadem 18 měsíců)
PROM (výsledky hlášené pacienty)
Časové okno: Výchozí stav, ve 3. měsíci, 6. měsíci a 12. měsíci během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby
Dotazník SF-36
Výchozí stav, ve 3. měsíci, 6. měsíci a 12. měsíci během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby
PROM (výsledky hlášené pacienty)
Časové okno: Výchozí stav, ve 3. měsíci, 6. měsíci a 12. měsíci během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby
Dotazník PCOSQ
Výchozí stav, ve 3. měsíci, 6. měsíci a 12. měsíci během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby
HRQoL (kvalita života související se zdravím)
Časové okno: Výchozí stav, ve 3. měsíci, 6. měsíci a 12. měsíci během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby
Dotazník SF-36
Výchozí stav, ve 3. měsíci, 6. měsíci a 12. měsíci během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby
HRQoL (kvalita života související se zdravím)
Časové okno: Výchozí stav, ve 3. měsíci, 6. měsíci a 12. měsíci během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby
Dotazník PCOSQ
Výchozí stav, ve 3. měsíci, 6. měsíci a 12. měsíci během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Fundació Sant Joan de Déu

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Lourdes Ibañez, MD, PhD, Investigator

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

24. května 2022

Primární dokončení (Odhadovaný)

1. dubna 2025

Dokončení studie (Odhadovaný)

1. dubna 2025

Termíny zápisu do studia

První předloženo

9. května 2022

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

23. května 2022

První zveřejněno (Aktuální)

27. května 2022

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

22. dubna 2024

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

19. dubna 2024

Naposledy ověřeno

1. dubna 2024

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • SPIOMET4HEALTH
  • 2021-003177-58 (Číslo EudraCT)

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Syndrom polycystických vaječníků (PCOS)

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Slovenia

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit