Cílené/necílené přístupy IDH vs necílené/cílené přístupy IDH v léčbě nově diagnostikovaných pacientů s AML s mutací IDH, kteří nejsou kandidáty na intenzivní indukční terapii (studie I-DATA)

PRVNÍ CÍL:

I. Porovnat celkové selhání léčby po 12 měsících u nově diagnostikovaných pacientů s AML s mutací IDH1 nebo IDH2 >= 60 let randomizovaných buď k sekvenční léčbě inhibitorem IDH následovaným venetoklaxem v kombinaci s azacitidinem (rameno A) nebo k sekvenční léčbě venetoklaxem v kombinaci s azacitidinem následovaným inhibitorem IDH (rameno B).

DRUHÉ CÍLE:

I. Porovnat celkové přežití po 24 měsících mezi pacienty léčenými ve dvou sekvenčních léčebných ramenech.

II. Porovnat dobu do celkového selhání léčby a celkovou dobu přežití mezi pacienty léčenými ve dvou sekvenčních léčebných ramenech.

III. Určení stupně odpovědi a porovnání míry kompletní remise (CR), CR/kompletní remise s hematologickým zlepšením (CRh)/kompletní remise s neúplným obnovením krevního obrazu (CRi) a míra celkové odpovědi (CR/CRh/CRi/morfologická stav bez leukémie [MLFS]) pro terapii první linie a terapii druhé linie mezi pacienty léčenými ve dvou sekvenčních léčebných ramenech.

IV. Porovnat trvání odpovědi (CR/CRh/CRi) na terapii první linie a terapii druhé linie mezi pacienty léčenými ve dvou ramenech sekvenční léčby.

V. Stanovit profily toxicity pro pacienty léčené ve dvou sekvenčních léčebných ramenech, celkově a léčbou první linie a léčbou druhé linie.

VI. Určit příčiny, které by neumožnily pacientům, u kterých selže léčba první linie, přejít na léčbu druhé linie.

VII. Zjistit počet a podíl pacientů, kteří jsou schopni podstoupit alogenní transplantaci v obou léčebných ramenech.

PRŮZKUMNÉ CÍLE:

I. Posoudit klonální, biochemické a diferenciační změny v buňkách AML během léčby inhibitorem IDH a venetoklaxem pomocí průtokové cytometrie a sériového sekvenování nové generace na vzorcích kostní dřeně před a během léčby za účelem posouzení potenciálních mutací rezistence nebo klonální evoluce, které mohou být prediktory relapsu.

II. Zkoumat molekulární vlastnosti buněk AML spojené s primární a sekundární rezistencí vůči každému léčebnému rameni, aby se určilo, zda konkrétní podtypy AML mohou s větší či menší pravděpodobností reagovat na určitou léčebnou modalitu.

III. Provádět monitorování minimální reziduální nemoci (MRD) prostřednictvím tekuté biopsie prostřednictvím našeho na míru navrženého panelu ArcherPlex s mutací 30 genů pro monitorování klonální dynamiky během obou sekvenčních léčebných ramen.

Přehled: Pacienti jsou randomizováni do 1 ze 2 ramen.

ARMA: Pacienti s AML s mutací IDH1 dostávají ivosidenib perorálně (PO) jednou denně (QD) ve dnech 1-28 a pacienti s AML s mutací IDH2 dostávají enasidenib PO QD ve dnech 1.-28. Léčba se opakuje každých 28 dní po dobu až 5 cyklů v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti, jejichž onemocnění progreduje během prvních 5 cyklů terapie, nedosáhne CR/CRh/CRi do konce 5 cyklů terapie, dosáhne CR/CRh/CRi do konce 5 cyklů terapie a následně recidivuje nebo má nepřijatelné toxicitu pak dostávat azacitidin intravenózně (IV) ve dnech 1-7 a venetoklax PO denně. Léčba se opakuje každých 28 dní po dobu až 2 cyklů v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

ARM B: Pacienti dostávají azacitidin IV ve dnech 1-7 a venetoklax PO denně. Léčba se opakuje každých 28 dní po dobu až 2 cyklů v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti, jejichž onemocnění progreduje během prvních 2 cyklů terapie, nedosáhne CR/CRh/CRi do konce 2 cyklů terapie, dosáhne CR/CRh/CRi na konci 2 cyklů terapie a následně recidivuje nebo má nepřijatelné toxicitu pak dostávat ivosidenib PO QD ve dnech 1-28 (pouze IDH1 mutovaná AML) nebo enasidenib PO QD ve dnech 1-28 (pouze IH2 mutovaná AML). Léčba se opakuje každých 28 dní po dobu až 5 cyklů v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Po dokončení studijní léčby jsou pacienti sledováni po 30 dnech a poté každé 3 měsíce po dobu 5 let od registrace až do smrti nebo odvolání souhlasu s hodnocením studie a všech dalších sledování.