IDH-gezielte/nicht-gezielte vs. nicht-gezielte/IDH-gezielte Ansätze bei der Behandlung von neu diagnostizierten AML-Patienten mit IDH-Mutation, die keine Kandidaten für eine intensive Induktionstherapie sind (I-DATA-Studie)

HAUPTZIEL:

I. Vergleich des Gesamtbehandlungsversagens nach 12 Monaten bei neu diagnostizierten AML-Patienten mit IDH1- oder IDH2-Mutation >= 60 Jahre, die randomisiert entweder einer sequentiellen Behandlung mit einem IDH-Inhibitor gefolgt von Venetoclax in Kombination mit Azacitidin (Arm A) oder einer sequentiellen Behandlung mit Venetoclax in Kombination unterzogen wurden mit Azacitidin, gefolgt von einem IDH-Inhibitor (Arm B).

SEKUNDÄRE ZIELE:

I. Um das Gesamtüberleben nach 24 Monaten zwischen Patienten zu vergleichen, die in den beiden aufeinanderfolgenden Behandlungsarmen behandelt wurden.

II. Vergleich der Zeit bis zum Gesamtversagen der Behandlung und der Gesamtüberlebenszeit bis zum Auftreten des Ereignisses zwischen Patienten, die in den beiden aufeinanderfolgenden Behandlungsarmen behandelt wurden.

III. Um den Grad des Ansprechens zu bestimmen und die Raten für vollständige Remission (CR), die Raten für CR/vollständige Remission mit hämatologischer Verbesserung (CRh)/vollständige Remission mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbilds (CRi) und die Gesamtansprechraten (CR/CRh/CRi/morphologische leukämiefreier Zustand [MLFS]) für die Erstlinientherapie und die Zweitlinientherapie zwischen Patienten, die in den zwei aufeinanderfolgenden Behandlungsarmen behandelt wurden.

IV. Vergleich der Dauer des Ansprechens (CR/CRh/CRi) auf die Erstlinientherapie und die Zweitlinientherapie zwischen Patienten, die in den beiden aufeinanderfolgenden Behandlungsarmen behandelt wurden.

V. Bestimmung von Toxizitätsprofilen für Patienten, die in den beiden aufeinanderfolgenden Behandlungsarmen behandelt wurden, insgesamt und nach Erstlinienbehandlung und nach Zweitlinienbehandlung.

VI. Um Ursachen zu ermitteln, die es Patienten, die die Erstlinienbehandlung nicht bestanden haben, nicht ermöglichen würden, mit der Zweitlinienbehandlung fortzufahren.

VII. Bestimmung der Anzahl und des Anteils der Patienten, die in beiden Behandlungsarmen für eine allogene Transplantation geeignet sind.

Sondierungsziele:

I. Bewertung der klonalen, biochemischen und Differenzierungsänderungen in AML-Zellen während der Behandlung mit IDH-Inhibitor und Venetoclax unter Verwendung von Durchflusszytometrie und serieller Next-Generation-Sequenzierung an Knochenmarksproben vor und während der Behandlung zur Bewertung auf potenzielle Resistenzmutationen oder klonale Evolution, die Prädiktoren sein können des Rückfalls.

II. Untersuchung der molekularen Eigenschaften von AML-Zellen im Zusammenhang mit primärer und sekundärer Resistenz gegen jeden Behandlungsarm, um festzustellen, ob bestimmte Subtypen von AML mit größerer oder geringerer Wahrscheinlichkeit auf eine bestimmte Behandlungsmodalität ansprechen.

III. Überwachung der minimalen Resterkrankung (MRD) mittels Flüssigbiopsie über unser speziell entwickeltes 30-Gen-Mutations-ArcherPlex-Panel zur Überwachung der klonalen Dynamik während beider aufeinanderfolgender Behandlungsarme.

ÜBERBLICK: Die Patienten werden in 1 von 2 Armen randomisiert.

ARM A: Patienten mit IDH1-mutierter AML erhalten Ivosidenib oral (PO) einmal täglich (QD) an den Tagen 1-28, und Patienten mit IDH2-mutierter AML erhalten Enasidenib PO QD an den Tagen 1-28. Die Behandlung wird alle 28 Tage für bis zu 5 Zyklen wiederholt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt. Patienten, deren Erkrankung während der ersten 5 Therapiezyklen fortschreitet, am Ende von 5 Therapiezyklen keine CR/CRh/CRi erreicht, am Ende von 5 Therapiezyklen CR/CRh/CRi erreicht und anschließend einen Rückfall hat oder inakzeptabel ist Toxizität erhalten dann Azacitidin intravenös (i.v.) an den Tagen 1-7 und Venetoclax p.o. täglich. Die Behandlung wird alle 28 Tage für bis zu 2 Zyklen wiederholt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

ARM B: Die Patienten erhalten Azacitidin i.v. an den Tagen 1–7 und Venetoclax p.o. täglich. Die Behandlung wird alle 28 Tage für bis zu 2 Zyklen wiederholt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt. Patienten, deren Erkrankung während der ersten 2 Therapiezyklen fortschreitet, am Ende von 2 Therapiezyklen keine CR/CRh/CRi erreicht, am Ende von 2 Therapiezyklen CR/CRh/CRi erreicht und anschließend einen Rückfall hat oder inakzeptabel ist Toxizität erhalten dann Ivosidenib PO QD an den Tagen 1-28 (nur IDH1-mutierte AML) oder Enasidenib PO QD an den Tagen 1-28 (nur IDH2-mutierte AML). Die Behandlung wird alle 28 Tage für bis zu 5 Zyklen wiederholt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten nach 30 Tagen und dann alle 3 Monate für 5 Jahre von der Registrierung bis zum Tod oder Widerruf der Zustimmung zu den Studienbewertungen und allen weiteren Nachsorgen nachbeobachtet.