IDH-målrettede/ikke-målrettede vs ikke-målrettede/IDH-målrettede tilgange til behandling af nydiagnosticerede IDH-muterede AML-patienter, der ikke er kandidater til intensiv induktionsterapi (I-DATA-undersøgelse)

PRIMÆR MÅL:

I. At sammenligne overordnet behandlingssvigt efter 12 måneder hos nydiagnosticerede IDH1- eller IDH2-muterede AML-patienter >= 60 år randomiseret til enten sekventiel behandling med en IDH-hæmmer efterfulgt af venetoclax i kombination med azacitidin (arm A) eller sekventiel behandling med venetoclax i kombination med azacitidin efterfulgt af en IDH-hæmmer (arm B).

SEKUNDÆRE MÅL:

I. At sammenligne den samlede overlevelse efter 24 måneder mellem patienter behandlet på de to sekventielle behandlingsarme.

II. At sammenligne tid med samlet behandlingssvigt og tid-til-hændelse overordnet overlevelse mellem patienter behandlet på de to sekventielle behandlingsarme.

III. For at bestemme graden af ​​respons og sammenligne fuldstændig remission (CR) rater, CR/komplet remission med hæmatologisk forbedring (CRh)/komplet remission med ufuldstændig remission af blodtal (CRi) og overordnede responsrater (CR/CRh/CRi/morfologisk) leukæmifri tilstand [MLFS]) til førstelinjebehandling og andenlinjebehandling mellem patienter behandlet på de to sekventielle behandlingsarme.

IV. At sammenligne varigheden af ​​respons (CR/CRh/CRi) på førstelinjebehandling og andenlinjebehandling mellem patienter behandlet på de to sekventielle behandlingsarme.

V. At bestemme toksicitetsprofiler for patienter behandlet på de to sekventielle behandlingsarme, samlet og ved førstelinjebehandling og ved andenlinjebehandling.

VI. For at bestemme årsager, der ikke ville tillade patienter, der fejler førstelinjebehandling, at gå videre til andenlinjebehandling.

VII. At bestemme antallet og andelen af ​​patienter, der er i stand til at gå på allogen transplantation i begge behandlingsarme.

UNDERSØGENDE MÅL:

I. At vurdere de klonale, biokemiske og differentieringsændringer i AML-celler under IDH-hæmmer og venetoclax-behandling ved hjælp af flowcytometri og seriel næste generations sekvensering på knoglemarvsprøver før og under behandling for at vurdere for potentielle resistensmutationer eller klonal udvikling, der kan være forudsigere af tilbagefald.

II. At undersøge molekylære egenskaber af AML-celler forbundet med primær og sekundær resistens til hver behandlingsarm for at bestemme, om bestemte undertyper af AML kan være mere eller mindre tilbøjelige til at reagere på en bestemt behandlingsmodalitet.

III. At udføre minimal residual disease (MRD) overvågning via flydende biopsi via vores specialdesignede 30-gen mutation ArcherPlex panel til at overvåge klonal dynamik under begge sekventielle behandlingsarme.

OVERSIGT: Patienterne randomiseres i 1 af 2 arme.

ARM A: Patienter med IDH1 muteret AML modtager ivosidenib oralt (PO) én gang dagligt (QD) på dag 1-28, og patienter med IDH2 muteret AML modtager enasidenib PO QD på dag 1-28. Behandlingen gentages hver 28. dag i op til 5 cyklusser i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Patienter, hvis sygdom udvikler sig i løbet af de første 5 behandlingscyklusser, opnår ikke CR/CRh/CRi ved afslutningen af ​​5 behandlingscyklusser, opnår CR/CRh/CRi ved udgangen af ​​5 behandlingscyklusser og efterfølgende får tilbagefald eller har uacceptabelt toksicitet derefter modtage azacitidin intravenøst ​​(IV) på dag 1-7 og venetoclax PO dagligt. Behandlingen gentages hver 28. dag i op til 2 cyklusser i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

ARM B: Patienter får azacitidin IV på dag 1-7 og venetoclax PO dagligt. Behandlingen gentages hver 28. dag i op til 2 cyklusser i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Patienter, hvis sygdom udvikler sig i løbet af de første 2 behandlingscyklusser, opnår ikke CR/CRh/CRi ved slutningen af ​​2 behandlingscyklusser, opnår CR/CRh/CRi ved afslutningen af ​​2 behandlingscyklusser og efterfølgende får tilbagefald eller har uacceptabelt toksicitet modtager derefter ivosidenib PO QD på dag 1-28 (kun IDH1 muteret AML) eller enasidenib PO QD på dag 1-28 (kun IDH2 muteret AML). Behandlingen gentages hver 28. dag i op til 5 cyklusser i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Efter afslutning af undersøgelsesbehandlingen følges patienterne op efter 30 dage og derefter hver 3. måned i 5 år fra registrering, indtil dødsfald eller tilbagetrækning af samtykke fra undersøgelsesvurderinger og al videre opfølgning.