Approcci mirati all'IDH/non mirati rispetto a quelli non mirati/mirati all'IDH nel trattamento di pazienti con LMA con mutazione IDH di nuova diagnosi non candidati alla terapia di induzione intensiva (studio I-DATA)

OBIETTIVO PRIMARIO:

I. Confrontare il fallimento complessivo del trattamento a 12 mesi in pazienti con LMA con mutazione IDH1 o IDH2 di nuova diagnosi >= 60 anni randomizzati al trattamento sequenziale con un inibitore dell'IDH seguito da venetoclax in combinazione con azacitidina (Braccio A) o al trattamento sequenziale con venetoclax in combinazione con azacitidina seguita da un inibitore dell'IDH (braccio B).

OBIETTIVI SECONDARI:

I. Confrontare la sopravvivenza globale a 24 mesi tra i pazienti trattati nei due bracci di trattamento sequenziale.

II. Confrontare il tempo al fallimento complessivo del trattamento e il tempo all'evento di sopravvivenza globale tra i pazienti trattati nei due bracci di trattamento sequenziale.

III. Per determinare il grado di risposta e confrontare i tassi di remissione completa (CR), CR/remissione completa con miglioramento ematologico (CRh)/remissione completa con recupero incompleto dell'emocromo (CRi) e i tassi di risposta globale (CR/CRh/CRi/morfologici stato libero da leucemia [MLFS]) per la terapia di prima linea e la terapia di seconda linea tra i pazienti trattati nei due bracci di trattamento sequenziale.

IV. Confrontare la durata della risposta (CR/CRh/CRi) alla terapia di prima linea e alla terapia di seconda linea tra i pazienti trattati nei due bracci di trattamento sequenziale.

V. Determinare i profili di tossicità per i pazienti trattati nei due bracci di trattamento sequenziale, in generale e per trattamento di prima linea e per trattamento di seconda linea.

VI. Determinare le cause che non consentirebbero ai pazienti che falliscono il trattamento di prima linea di passare al trattamento di seconda linea.

VII. Determinare il numero e la proporzione di pazienti che possono sottoporsi a trapianto allogenico in entrambi i bracci di trattamento.

OBIETTIVI ESPLORATORI:

I. Valutare i cambiamenti clonali, biochimici e di differenziazione nelle cellule AML durante il trattamento con inibitore IDH e venetoclax utilizzando la citometria a flusso e il sequenziamento seriale di nuova generazione su campioni di midollo osseo prima e durante il trattamento per valutare potenziali mutazioni di resistenza o evoluzione clonale che potrebbero essere predittori di ricaduta.

II. Esaminare le proprietà molecolari delle cellule AML associate alla resistenza primaria e secondaria a ciascun braccio di trattamento per determinare se particolari sottotipi di AML possono avere più o meno probabilità di rispondere a una determinata modalità di trattamento.

III. Per eseguire il monitoraggio della malattia residua minima (MRD) tramite biopsia liquida tramite il nostro pannello ArcherPlex a 30 mutazioni geniche progettato su misura per monitorare le dinamiche clonali durante entrambi i bracci di trattamento sequenziale.

SCHEMA: I pazienti sono randomizzati in 1 braccio su 2.

ARM A: i pazienti con LMA mutata IDH1 ricevono ivosidenib per via orale (PO) una volta al giorno (QD) nei giorni 1-28 e i pazienti con LMA mutata IDH2 ricevono enasidenib PO QD nei giorni 1-28. Il trattamento si ripete ogni 28 giorni per un massimo di 5 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Pazienti la cui malattia progredisce durante i primi 5 cicli di terapia, non raggiunge CR/CRh/CRi entro la fine di 5 cicli di terapia, raggiunge CR/CRh/CRi entro la fine di 5 cicli di terapia e successivamente presenta ricadute o ha una tossicità quindi ricevere azacitidina per via endovenosa (IV) nei giorni 1-7 e venetoclax PO giornalmente. Il trattamento si ripete ogni 28 giorni per un massimo di 2 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

BRACCIO B: i pazienti ricevono azacitidina IV nei giorni 1-7 e venetoclax PO giornalmente. Il trattamento si ripete ogni 28 giorni per un massimo di 2 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Pazienti la cui malattia progredisce durante i primi 2 cicli di terapia, non raggiunge CR/CRh/CRi entro la fine di 2 cicli di terapia, raggiunge CR/CRh/CRi entro la fine di 2 cicli di terapia e successivamente presenta ricadute o ha una tossicità quindi ricevere ivosidenib PO QD nei giorni 1-28 (solo AML con mutazione IDH1) o enasidenib PO QD nei giorni 1-28 (solo AML con mutazione IDH2). Il trattamento si ripete ogni 28 giorni per un massimo di 5 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti a 30 giorni e successivamente ogni 3 mesi per 5 anni dalla registrazione, fino al decesso o alla revoca del consenso alle valutazioni dello studio e a tutti gli ulteriori follow-up.