Alogenní CARCIK-CD19 u dospělých/dětských B-buněčných NHL nebo chronické lymfocytární leukémie

Kritéria pro zařazení:

platí kritéria:

1. Schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat protokol studie podle Mezinárodní konference o harmonizaci (ICH) a místních předpisů.
2. Nezpůsobilost pro komerčně dostupné CAR-T buňky
3. Věkové limity: děti (1-17 let) a dospělí (≥18 let)
4. Dostupnost alespoň haploidentického (tj. 4/8 HLA odpovídající typizaci alely) rodinný dárce ochotný a způsobilý darovat krev

5. Histologicky potvrzená zralá neoplazie B-buněk (NHL), podle klasifikace WHO 2021:

   • Vhodné histologie zahrnují: indolentní [folikulární lymfom (FL) nebo lymfom marginální zóny (MZL) nodální; mimouzlový; nebo slezinný] nebo agresivní [difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL), primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom (PMBL), B-buněčný lymfom vysokého stupně s přeuspořádáním MYC a BCL2 (lymfom s dvojitým zásahem), lymfom z plášťových buněk (MCL ), včetně NHL transformovaných B-buněk], CLL nebo lymfocytárního lymfomu (LL). B buněčný lymfom vysokého stupně (HGBCL) NOS. Další histologické nálezy včetně Burkittova lymfomu a Richterova syndromu budou zváženy po přezkoumání se Sponzorem.

6. Recidiva po nebo refrakterní na alespoň dvě předchozí linie léčby a žádné dostupné možnosti léčby, u kterých se očekává prodloužení přežití (např. chemoterapie nebo vysokodávkovaná chemoterapie/transplantace kmenových buněk, komerčně dostupná buněčná terapie CART nebo jiná standardní léčba) nebo pacienti odmítající takovou léčbu
7. Alespoň jedna měřitelná cílová léze, měřitelná podle klasifikace Lugano 2014 (uzlová: > 1,5 cm nejdelší příčný průměr; extranodální: > 1 cm nejdelší příčný průměr) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo přítomnost vyhodnotitelného onemocnění (tj. kostní dřeň nebo slezina)
8. výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) rovný 2 nebo méně u subjektu ve věku ≥ 16 let nebo Lansky >50 u subjektů ve věku < 16 let
9. Přiměřená srdeční a plicní funkce: ejekční frakce (EF) podle echa nebo MUGA >40 % a saturace kyslíku v radiální tepně (RA) >92 %.
10. Očekávaná délka života (podle názoru výzkumníka) > 12 týdnů

11. Přiměřená funkce jater:

    • Celkový bilirubin ≤ 2,0x ULN (≤ 3x ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem nebo prokázaným postižením jater)
    • AST (aspartátaminotransferáza)/ALT (alaninaminotransferáza) 3x ULN nebo 5x u pacientů s prokázaným jaterním postižením lymfomem
12. Adekvátní funkce kostní dřeně pro příjem lymfodepleční chemoterapie na základě posouzení zkoušejícího.
13. Přiměřená funkce ledvin: kreatinin ≤1,5x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) vypočítaná podle Cockcroft-Gaultova vzorce ≥50 ml/min pro dospělé pacienty, u kterých podle úsudku zkoušejícího hladiny kreatininu v séru neodrážejí adekvátně funkci ledvin. U dětí se CrCl vypočítá podle místního institucionálního standardu.

14. Subjekty ve fertilním věku (FCBP) musí:

    • Mějte negativní těhotenský test ověřený místním vyšetřovatelem
    • Buď se zavázat ke skutečné abstinenci od heterosexuálního kontaktu, nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce a být schopen ji dodržovat bez přerušení screeningem po dobu alespoň 12 měsíců po infuzi CARCIK-CD19 a dokud CAR pozitivní životaschopné T buňky již nebudou přítomny kvantitativní polymerázou řetězová reakce (qPCR) ve dvou po sobě jdoucích testech.
    • Metody antikoncepce musí zahrnovat jednu vysoce účinnou metodu zahrnující: chirurgickou sterilizaci ženy, použití perorální (estrogenové a progesteronové), injekční nebo implantované hormonální metody antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiné formy. hormonální antikoncepce, která má srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %)
    • Souhlasíte s tím, že se zdržíte kojení během účasti ve studii a po dobu alespoň 12 měsíců po infuzi CARCIK-CD19 a dokud nebudou CAR pozitivní životaschopné T buňky nadále přítomny pomocí kvantitativní polymerázové řetězové reakce (qPCR) ve dvou po sobě jdoucích testech.

15. Muži musí:

    • Dodržujte skutečnou abstinenci nebo souhlasíte s používáním kondomu během pohlavního styku s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku po dobu 12 měsíců po infuzi CARCIK-CD19 a dokud CAR pozitivní životaschopné T buňky již nebudou přítomny kvantitativní polymerázovou řetězovou reakcí (qPCR) ve dvou po sobě jdoucích testech.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s klinicky významnou aktivní virovou, bakteriální nebo plísňovou infekcí nebo jakoukoli závažnější epizodou infekce vyžadující hospitalizaci nebo léčbu IV antibiotiky (u IV antibiotik se to týká dokončení posledního cyklu antibiotické léčby) během 2 týdnů před infuzí CARCIK-CD19.

2. Pacienti s aktivní infekcí hepatitidou B. Pacienti s kontrolovanou (léčenou) hepatitidou však budou povoleni, pokud budou splněna všechna následující kritéria:

   • Antivirová terapie viru hepatitidy B (HBV) musí být podávána alespoň 1 měsíc před udělením informovaného souhlasu;
   • Virová nálož HBV musí být <2000 IU/ml (104 kopií/ml) před časem informovaného souhlasu; a
   • ti, kteří jsou na aktivní léčbě HBV s virovou náloží < 2000 IU/ml (104 kopií/ml), by měli zůstat na stejné antivirové léčbě po celou dobu léčby ve studii
3. Pacienti s aktivní infekcí virem hepatitidy C (HCV). Pacienti s úspěšně léčenou chronickou infekcí HCV však budou povoleni, pokud vykazují trvalou virologickou odpověď po 12 týdnech (SVR12) nebo 24 týdnech (SVR24) a pokud mezi dosažením trvalé virové odpovědi (SVR12 nebo SVR24) uplyne 4týdenní období ) a dobu informovaného souhlasu.
4. Pacienti s pozitivním sérologickým testem nebo pozitivním molekulárním PCR testem na virus lidské imunodeficience (HIV) jsou způsobilí, pokud jsou asymptomatičtí, dobře kontrolovaní terapií HAART a není přítomna žádná lékařsky významná aktivní infekce
5. Rychle progredující onemocnění, které by podle odhadu zkoušejícího a sponzora mohlo ovlivnit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků
6. Aktivní lymfom CNS
7. Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění 28 dní před infuzí CARCIK-CD19 (kromě biopsií) nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studijní léčby
8. Pacienti s jiným aktivním invazivním maligním onemocněním s předpokládanou délkou života méně než 3 roky
9. Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II podle New York Heart Association (NYHA), městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda během 30 dnů před infuzí CARCIK-CD19, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris)
10. Důkazy o významných, nekontrolovaných doprovodných onemocněních, která by mohla ovlivnit soulad s protokolem nebo interpretaci výsledků, včetně diabetes mellitus, anamnézy relevantních plicních poruch (bronchospasmus, obstrukční plicní nemoc) a známých autoimunitních onemocnění
11. Léčba jakoukoli jinou standardní protinádorovou radioterapií/chemoterapií včetně experimentální terapie (definované jako léčba, pro kterou v současné době neexistuje žádná schválená indikace regulačního orgánu) během 2 týdnů před infuzí CARCIK-CD19
12. Alogenní nebo autologní transplantace kmenových buněk do 3 měsíců před infuzí CARCIK-CD19 nebo dárcovských lymfocytů (DLI)
13. Aktivní GvHD stupně II-IV nebo rozsáhlá chronická reakce štěpu proti hostiteli (u pacientů, kteří byli dříve alotransplantováni)
14. Předchozí léčba buněčnou terapií CART během 30 dnů před prvním podáním studijní léčby (lymfodeplece)
15. Toxicita z předchozí protinádorové léčby včetně imunoterapie, která neustoupila do ≤ 1. stupně s výjimkou alopecie, endokrinopatie zvládnuté substituční terapií a stabilního vitiliga.
16. Trvalé užívání kortikosteroidů 25 mg/den (> nebo 0,3 mg/kg u dětí) prednisonu nebo ekvivalentu během 1 týdne před infuzí CARCIK-CD19
17. Podání živé, atenuované vakcíny během 4 týdnů před infuzí CARCIK-CD19