CARCIK-CD19 allogenico negli adulti/NHL a cellule B pediatrico o nella leucemia linfocitica cronica

Criterio di inclusione:

si applicano i criteri:

1. In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto e a rispettare il protocollo di studio secondo la Conferenza internazionale sull'armonizzazione (ICH) e le normative locali.
2. Inammissibilità alle cellule CAR-T disponibili in commercio
3. Limiti di età: bambini (1-17 anni) e adulti (≥18 anni)
4. Disponibilità di un almeno aploidentico (cioè 4/8 HLA abbinati per tipizzazione allelica) donatore familiare disposto e idoneo alla donazione di sangue

5. Neoplasia a cellule B mature (NHL) confermata istologicamente, secondo la classificazione dell'OMS 2021:

   • Le istologie idonee includono: indolente [linfoma follicolare (FL) o linfoma della zona marginale (MZL) nodale; extra-nodale; o splenico] o aggressivo [linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), linfoma primitivo a grandi cellule B del mediastino (PMBL), linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2 (linfoma a doppio colpo), linfoma a cellule del mantello (MCL ), incluso NHL a cellule B trasformato], CLL o linfoma linfocitico (LL). linfoma a cellule B di alto grado (HGBCL) NAS. Ulteriori istologie tra cui il linfoma di Burkitt e la sindrome di Richter saranno prese in considerazione dopo la revisione con lo sponsor.

6. Recidiva o refrattaria ad almeno due precedenti linee di trattamento e nessuna opzione terapeutica disponibile che dovrebbe prolungare la sopravvivenza (ad es. chemioterapia o chemioterapia ad alte dosi/trapianto di cellule staminali, terapia cellulare CART disponibile in commercio o altro trattamento standard) o pazienti che rifiutano tali trattamenti
7. Almeno una lesione target misurabile, misurabile come definito dalla classificazione di Lugano 2014 (nodale: > 1,5 cm di diametro trasversale più lungo; extra-nodale: > 1 cm di diametro trasversale più lungo) mediante tomografia computerizzata (TC) o presenza di malattia valutabile (es. midollo osseo o milza)
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari o inferiore a 2 per soggetti di età ≥ 16 anni o Lansky >50 per soggetti di età < 16 anni
9. Adeguata funzione cardiaca e polmonare: frazione di eiezione (EF) mediante ecografia o MUGA >40% e saturazione di ossigeno dell'arteria radiale (RA) >92%.
10. Aspettativa di vita (a parere dello sperimentatore) > 12 settimane

11. Funzionalità epatica adeguata:

    • Bilirubina totale ≤ 2,0x ULN (≤ 3x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert o coinvolgimento epatico documentato)
    • AST (aspartato aminotransferasi)/ALT (alanina aminotransferasi) 3x ULN o 5x per i pazienti con evidenza di coinvolgimento epatico con linfoma
12. Adeguata funzionalità del midollo osseo per ricevere chemioterapia linfodepletiva a giudizio dello sperimentatore.
13. Funzionalità renale adeguata: creatinina ≤1,5x ULN o clearance della creatinina (CrCl) calcolata con la formula di Cockcroft-Gault di ≥50 ml/min per pazienti adulti nei quali, a giudizio dello sperimentatore, i livelli di creatinina sierica non riflettono adeguatamente la funzione renale. Per i bambini, CrCl sarà calcolato secondo lo standard istituzionale locale.

14. Le donne potenzialmente fertili (FCBP) devono:

    • Avere un test di gravidanza negativo come verificato dall'investigatore locale
    • Impegnarsi a una vera astinenza dal contatto eterosessuale o accettare di utilizzare ed essere in grado di rispettare una contraccezione efficace senza interruzione dello screening fino ad almeno 12 mesi dopo l'infusione di CARCIK-CD19 e fino a quando le cellule T vitali CAR positive non saranno più presenti dalla polimerasi quantitativa reazione a catena (qPCR) su due test consecutivi.
    • I metodi di contraccezione devono includere un metodo altamente efficace, tra cui: sterilizzazione femminile chirurgica, uso di metodi contraccettivi ormonali orali (estrogeni e progesterone), iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale con efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%)
    • Accetta di astenersi dall'allattamento al seno durante la partecipazione allo studio e per almeno 12 mesi dopo l'infusione di CARCIK-CD19 e fino a quando le cellule T vitali CAR positive non sono più presenti mediante reazione a catena della polimerasi quantitativa (qPCR) su due test consecutivi.

15. I soggetti maschi devono:

    • Praticare la vera astinenza o accettare di usare un preservativo durante il contatto sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile per 12 mesi dopo l'infusione di CARCIK-CD19 e fino a quando le cellule T vitali CAR positive non sono più presenti dalla reazione a catena della polimerasi quantitativa (qPCR) in due prove consecutive.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con infezione virale, batterica o fungina attiva clinicamente significativa o qualsiasi episodio importante di infezione che richieda il ricovero in ospedale o il trattamento con antibiotici EV (per gli antibiotici EV questo riguarda il completamento dell'ultimo ciclo di trattamento antibiotico) entro 2 settimane prima dell'infusione di CARCIK-CD19.

2. Pazienti con un'infezione attiva da epatite B. Tuttavia, i pazienti con un'epatite controllata (trattata) saranno ammessi se tutti i seguenti criteri sono soddisfatti:

   • La terapia antivirale per il virus dell'epatite B (HBV) deve essere somministrata per almeno 1 mese prima del momento del consenso informato;
   • La carica virale dell'HBV deve essere <2000 IU/mL (104 copie/mL) prima del momento del consenso informato; E
   • quelli in terapia HBV attiva con carica virale <2000 UI/mL (104 copie/mL) devono rimanere sulla stessa terapia antivirale per tutto il trattamento in studio
3. Pazienti con un'infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV). Tuttavia, i pazienti con infezione cronica da HCV trattata con successo saranno ammessi se mostrano una risposta virologica sostenuta a 12 settimane (SVR12) o 24 settimane (SVR24) e se c'è un periodo di 4 settimane tra il raggiungimento della risposta virale sostenuta (SVR12 o SVR24) ) e il momento del consenso informato.
4. I pazienti con un test sierologico positivo o un test PCR molecolare positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono idonei se asintomatici, ben controllati dalla terapia HAART e non è presente alcuna infezione attiva clinicamente significativa
5. Malattia rapidamente progressiva che, secondo le stime dello sperimentatore e dello sponsor, potrebbe influenzare la conformità con il protocollo o l'interpretazione dei risultati
6. Linfoma attivo del SNC
7. Chirurgia maggiore o lesione traumatica significativa 28 giorni prima dell'infusione di CARCIK-CD19 (escluse le biopsie) o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il trattamento in studio
8. Pazienti con un altro tumore maligno invasivo attivo con un'aspettativa di vita inferiore a 3 anni
9. Malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di classe II della New York Heart Association (NYHA), insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare nei 30 giorni precedenti l'infusione di CARCIK-CD19, aritmie instabili o angina instabile)
10. Evidenza di malattie concomitanti significative e non controllate che potrebbero influire sulla conformità al protocollo o sull'interpretazione dei risultati, tra cui diabete mellito, anamnesi di disturbi polmonari rilevanti (broncospasmo, malattia polmonare ostruttiva) e malattie autoimmuni note
11. Trattamento con qualsiasi altra radioterapia/chemioterapia anticancro standard inclusa la terapia sperimentale (definita come trattamento per il quale attualmente non esiste alcuna indicazione approvata dall'autorità regolatoria) entro 2 settimane prima dell'infusione di CARCIK-CD19
12. Trapianto di cellule staminali allogeniche o autologhe entro 3 mesi prima dell'infusione di CARCIK-CD19 o linfociti donatori (DLI)
13. GvHD attiva di grado II-IV o malattia del trapianto contro l'ospite cronica estesa (per i pazienti che erano stati precedentemente allotrapiantati)
14. Precedente trattamento con terapia cellulare CART entro 30 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio (linfodeplezione)
15. Tossicità da precedente terapia antitumorale inclusa l'immunoterapia che non si è risolta a ≤ Grado 1 ad eccezione di alopecia, endocrinopatia gestita con terapia sostitutiva e vitiligine stabile.
16. Uso in corso di corticosteroidi 25 mg/die (> o 0,3 mg/kg per i bambini) di prednisone o equivalente entro 1 settimana prima dell'infusione di CARCIK-CD19
17. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'infusione di CARCIK-CD19