CARCIK-CD19 alogénico en adultos/LNH pediátrico de células B o leucemia linfocítica crónica

Criterios de inclusión:

se aplican los criterios:

1. Capaz y dispuesto a proporcionar consentimiento informado por escrito y cumplir con el protocolo de estudio de acuerdo con la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH) y las regulaciones locales.
2. Inelegibilidad para las células CAR-T disponibles comercialmente
3. Límites de edad: niños (1-17 años) y adultos (≥18 años)
4. Disponibilidad de un al menos haploidéntico (es decir, 4/8 HLA emparejado por tipo de alelo) donante familiar dispuesto y elegible para la donación de sangre

5. Neoplasia de células B maduras (LNH) confirmada histológicamente, según la clasificación de la OMS 2021:

   • Las histologías elegibles incluyen: indolente [linfoma folicular (FL) o linfoma de la zona marginal (MZL) ganglionar; extraganglionar; o esplénico] o agresivo [linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células B grandes mediastínico primario (PMBL), linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 (linfoma de doble impacto), linfoma de células del manto (MCL ), incluido el LNH de células B transformado], la LLC o el linfoma linfocítico (LL). linfoma de células B de alto grado (HGBCL) NOS. Se considerarán histologías adicionales, incluidos el linfoma de Burkitt y el síndrome de Richter, luego de una revisión con el Patrocinador.

6. Recaído después o refractario a al menos dos líneas de tratamiento anteriores, y no hay opciones de tratamiento disponibles que se espera que prolonguen la supervivencia (p. quimioterapia o quimioterapia de dosis alta/trasplante de células madre, terapia celular CART disponible comercialmente u otro tratamiento estándar) o pacientes que rechazan tales tratamientos
7. Al menos una lesión diana medible, medible según la definición de la clasificación de Lugano 2014 (nodal: > 1,5 cm de diámetro transverso más largo; extraganglionar: > 1 cm de diámetro transverso más largo) mediante tomografía computarizada (TC) o presencia de enfermedad evaluable (es decir, médula ósea o bazo)
8. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) igual a 2 o menos para sujetos ≥ 16 años de edad, o Lansky > 50 para sujetos < 16 años de edad
9. Función cardiaca y pulmonar adecuada: fracción de eyección (FE) por eco o MUGA >40% y saturación de oxígeno en arteria radial (AR) >92%.
10. Esperanza de vida (en opinión del investigador) de > 12 semanas

11. Función hepática adecuada:

    • Bilirrubina total ≤ 2,0x ULN (≤ 3x ULN en pacientes con síndrome de Gilbert o compromiso hepático documentado)
    • AST (aspartato aminotransferasa)/ALT (alanina aminotransferasa) 3x ULN o 5x para pacientes con evidencia de compromiso hepático con linfoma
12. Función adecuada de la médula ósea para recibir quimioterapia que reduce los linfocitos según el criterio del investigador.
13. Función renal adecuada: creatinina ≤1,5x ULN o aclaramiento de creatinina (CrCl) calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault de ≥50 ml/min para pacientes adultos en los que, a juicio del investigador, los niveles de creatinina sérica no reflejan adecuadamente la función renal. Para los niños, CrCl se calculará según el estándar institucional local.

14. Las mujeres en edad fértil (FCBP) deben:

    • Tener una prueba de embarazo negativa verificada por el investigador local
    • Comprometerse a una verdadera abstinencia del contacto heterosexual o aceptar usar, y ser capaz de cumplir con, un método anticonceptivo eficaz sin interrupción de la detección hasta al menos 12 meses después de la infusión de CARCIK-CD19 y hasta que las células T CAR positivas viables ya no estén presentes por polimerasa cuantitativa reacción en cadena (qPCR) en dos pruebas consecutivas.
    • Los métodos anticonceptivos deben incluir un método altamente efectivo que incluya: esterilización femenina quirúrgica, uso de métodos anticonceptivos hormonales orales (estrógenos y progesterona), inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), u otras formas de anticoncepción hormonal que tienen una eficacia comparable (tasa de fracaso <1%)
    • Aceptar abstenerse de amamantar durante la participación en el estudio y durante al menos 12 meses después de la infusión de CARCIK-CD19 y hasta que las células T viables positivas para CAR ya no estén presentes mediante la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR) en dos pruebas consecutivas.

15. Los sujetos masculinos deben:

    • Practique la verdadera abstinencia o acepte usar un condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil durante 12 meses después de la infusión de CARCIK-CD19 y hasta que las células T CAR positivas viables ya no estén presentes mediante la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR) en dos pruebas consecutivas.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con infección viral, bacteriana o fúngica activa clínicamente significativa o cualquier episodio importante de infección que requiera hospitalización o tratamiento con antibióticos intravenosos (para los antibióticos intravenosos esto se refiere a la finalización del último ciclo de tratamiento con antibióticos) dentro de las 2 semanas previas a la infusión de CARCIK-CD19.

2. Pacientes con una infección activa por Hepatitis B. Sin embargo, se permitirán pacientes con una hepatitis controlada (tratada) si se cumplen todos los criterios siguientes:

   • La terapia antiviral para el virus de la hepatitis B (VHB) debe administrarse durante al menos 1 mes antes del momento del consentimiento informado;
   • la carga viral del VHB debe ser <2000 UI/mL (104 copias/mL) antes del momento del consentimiento informado; y
   • aquellos en terapia activa contra el VHB con carga viral <2000 UI/mL (104 copias/mL) deben permanecer en la misma terapia antiviral durante todo el tratamiento del estudio
3. Pacientes con una infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC). Sin embargo, se permitirá el ingreso de pacientes con infección crónica por VHC tratada con éxito si muestran una respuesta virológica sostenida a las 12 semanas (SVR12) o 24 semanas (SVR24), y si hay un período de 4 semanas entre el logro de la respuesta viral sostenida (SVR12 o SVR24). ) y momento del consentimiento informado.
4. Los pacientes con una prueba serológica positiva o una prueba de PCR molecular positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles si están asintomáticos, bien controlados por la terapia HAART y no hay una infección activa médicamente significativa.
5. Enfermedad rápidamente progresiva que a juicio del investigador y patrocinador podría afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados
6. Linfoma activo del SNC
7. Cirugía mayor o lesión traumática significativa 28 días antes de la infusión de CARCIK-CD19 (excluyendo biopsias) o anticipación de la necesidad de cirugía mayor durante el tratamiento del estudio
8. Pacientes con otra neoplasia maligna invasiva activa con una esperanza de vida de menos de 3 años.
9. Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca de clase II de la New York Heart Association (NYHA), insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 30 días anteriores a la infusión de CARCIK-CD19, arritmias inestables o angina inestable)
10. Evidencia de enfermedades concomitantes significativas no controladas que podrían afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, incluida la diabetes mellitus, antecedentes de trastornos pulmonares relevantes (broncoespasmo, enfermedad pulmonar obstructiva) y enfermedades autoinmunes conocidas
11. Tratamiento con cualquier otra radioterapia/quimioterapia estándar contra el cáncer, incluida la terapia en investigación (definida como tratamiento para el cual actualmente no existe una indicación aprobada por la autoridad reguladora) dentro de las 2 semanas anteriores a la infusión de CARCIK-CD19
12. Trasplante alogénico o autólogo de células madre dentro de los 3 meses anteriores a la infusión de CARCIK-CD19 o linfocitos de donante (DLI)
13. EICH activa Grados II-IV o enfermedad de injerto contra huésped crónica extensa (para pacientes que habían sido previamente alotrasplantados)
14. Tratamiento previo con terapia celular CART dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del tratamiento del estudio (agotamiento de linfocitos)
15. Toxicidades de la terapia anterior contra el cáncer, incluida la inmunoterapia que no se resolvió a ≤ Grado 1, con la excepción de alopecia, endocrinopatía manejada con terapia de reemplazo y vitíligo estable.
16. Uso continuo de corticosteroides 25 mg/día (> o 0,3 mg/kg para niños) de prednisona o equivalente dentro de 1 semana antes de la infusión de CARCIK-CD19
17. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas a la infusión de CARCIK-CD19