Odložená adjuvantní terapie řízená MRD u resekovatelného karcinomu tlustého střeva v časném stadiu (MIRROR)

Kritéria pro zařazení:

Účastníci musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení do této studie:

1. starší 18 let (včetně 18 let) a mladší 70 let (včetně 70 let) při podpisu formuláře informovaného souhlasu;
2. Skóre fyzického stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) je 0-1 a nezhoršuje se do 2 týdnů před zařazením. Očekávaná doba přežití není kratší než 12 týdnů;
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzené stadium II vysoce rizikové a stadium III nízké riziko žádný vysoce mikrosatelitní nestabilita (MSI-H) adenokarcinom tlustého střeva podle Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC) primární nádor, regionální uzliny , stadium metastázy (TNM) (8. vydání). Mezi vysoce rizikové faktory pro pacienty ve stadiu II patří: T4, špatně diferencovaná histologie (vysoký stupeň, s vyloučením stavu MSI-H), vaskulární invaze, neurální invaze, střevní obstrukce nebo perforace v místě nádoru před operací, pozitivní nebo neznámé okraje, nedostatečný okraj vzdálenost a vyšetřené lymfatické uzliny menší než 12; Mezi pacienty s nízkým rizikem stadia III patří pacienti s T1-3 N1 (kromě T4 nebo N2).
4. Žádné známky vzdálené metastázy (vzdálené metastázy orgánu a/nebo vzdálené lymfatické uzliny) potvrzené komplexním vyšetřením;
5. Distální konec tumoru je ≥12 cm od análního okraje hodnoceného předoperační endoskopií. Pokud endoskopie chybí před operací, vzdálenost může být hodnocena radiologicky nebo během operace;
6. Pacienti, kteří nepodstoupili neoadjuvantní terapii a mohou dosáhnout R0 radikální resekce;
7. Dostatek vzorků čerstvých chirurgických tkání pro přizpůsobené personalizované testovací panely MRD detekované sekvenováním celého exomu (WES); k dispozici pro vzorky krve před operací, pooperační den (POD) 3-7 krve a vzorky krve POD 21-30 pro testování MRD;

8. Ženy ve fertilním věku by měly používat vhodná antikoncepční opatření a neměly by kojit od fáze screeningu do 3 měsíců po léčbě. Před zahájením léčby by měl být potvrzen negativní těhotenský test nebo jedno z následujících kritérií pro vyloučení rizika otěhotnění:

   1. Postmenopauza, definovaná jako věk vyšší než 50 let a amenorea po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení veškeré exogenní hormonální substituční terapie.
   2. Ženy mladší 50 let, které trpí amenoreou 12 měsíců nebo déle po ukončení veškeré exogenní hormonální terapie a jejichž hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) jsou v rámci laboratorních postmenopauzálních referenčních hodnot, lze také považovat za postmenopauzální menopauza.
   3. Podstoupili ireverzibilní sterilizační operaci, včetně hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo bilaterální salpingektomie, kromě bilaterální tubární ligace.
9. Muži by měli používat bariérovou antikoncepci (tj. kondomy) od fáze screeningu do 3 měsíců po léčbě;
10. Účastníci se dobrovolně zapojí do studie a písemně podepsali informovaný souhlas;
11. Pacientky, které jsou vhodné pro adjuvantní terapii CAPEOX a mFOLFOXIRI.

Kritéria vyloučení:

Účastníci, kteří splňují některé z následujících kritérií, nejsou způsobilí pro tuto studii:

1. Dostali jste některou z následujících léčeb:

   1. V minulosti podstoupil neoadjuvantní terapii;
   2. dříve podstoupil jakoukoli systémovou chemoterapii nebo imunoterapii rakoviny tlustého střeva;
   3. dříve podstoupil jakoukoli radioterapii rakoviny tlustého střeva;
   4. v minulosti podstoupil operaci rakoviny tlustého střeva;
2. Dříve nebo současně diagnostikované jiné zhoubné nádory (kromě adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku in situ, bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže);
3. Pacienti s jinými histologickými typy spíše než s adenokarcinomem (jako je neuroendokrinní karcinom, sarkom, lymfom, spinocelulární karcinom atd.);
4. pacienti s MSI-H/deficientní opravou chybného párování (dMMR);
5. Patologické, klinické nebo radiologické známky metastatických lézí, včetně izolovaných, vzdálených nebo diskontinuálních intraabdominálních metastáz;
6. Pacienti s mnohočetným primárním kolorektálním karcinomem;
7. Během 14 dnů před zařazením pacienta obdrželi jiné části otevřené operace namísto tlustého střeva;
8. Nelze poskytnout chirurgické tkáně pro přizpůsobené personalizované testování MRD nebo selhat při přizpůsobení personalizovaných testovacích panelů MRD.
9. Nelze poskytnout předoperační krev, krev POD 3-7 a POD 21-30 pro testování MRD.
10. Trpět jinými závažnými chorobami, které mohou ovlivnit sledování a krátkodobé přežití podle úsudku vyšetřovatelů;
11. Jakékoli další zdravotní stavy a sociální/psychologické problémy, kvůli kterým je pacient nezpůsobilý k účasti na této studii;
12. Krevní transfuze v anamnéze do 2 týdnů před operací nebo během operace;
13. Ti, kteří si nemohou dovolit kontrastní magnetickou rezonanci (MRI) nebo kontrastní počítačovou tomografii (CT) pro klinické sledování;
14. Dříve používaná čínská patentová medicína (CPM) s protinádorovým účinkem. Do studie mohou být zařazeni ti, kteří užívali CPM s protinádorovým účinkem po dobu kratší než 7 dní a přestali na více než 2 týdny;
15. Máte závažná nebo nekontrolovaná systémová onemocnění (jako jsou těžká duševní onemocnění, neurologická onemocnění, epilepsie nebo demence, nestabilní nebo nekompenzované respirační, kardiovaskulární, jaterní nebo ledvinové onemocnění, ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, známky nekontrolované hypertenze [vyšší než nebo rovná hypertenzi 3. stupně CTCAE navzdory lékové terapii]); pacienti s dysfagií, aktivním gastrointestinálním onemocněním nebo jinými onemocněními, která významně ovlivňují absorpci, distribuci, metabolismus a vylučování léčiva. Ti, kteří někdy podstoupili velkou gastrektomii;
16. Horečka a tělesná teplota nad 38 °C za poslední 1 týden nebo aktivní infekce s klinickým významem. Aktivní tuberkulóza. Aktivní plísňové, bakteriální a/nebo virové infekce vyžadující systémovou léčbu;
17. Ti s aktivním krvácením nebo novým trombotickým onemocněním, kteří užívají terapeutická antikoagulancia nebo mají sklon ke krvácení;
18. Osoby se závažnými klinickými abnormalitami rytmu, vedení nebo morfologie na klidovém elektrokardiogramu, jako je úplná blokáda levého raménka raménka, srdeční blokáda druhého stupně, klinicky významná komorová arytmie nebo fibrilace síní, nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, chronické srdeční selhání s třídou New York Heart Association (NYHA) ≥ 2;
19. Během 3 měsíců došlo k infarktu myokardu, bypassu koronární/periferní tepny nebo cerebrovaskulární příhodě;
20. QT interval (QTc) ≥450 ms pro muže a ≥470 ms pro ženy na 12svodovém elektrokardiogramu;
21. Přítomnost rizikových faktorů vedoucích k prodloužení QTc nebo arytmie, jako je srdeční selhání, ≥CTCAE (verze 4.03) hypokalémie 2. stupně (hypokalémie 2. stupně je definována jako hladina draslíku v séru < spodní hranice -3,0 mmol/l, se symptomy potřeba léčby), vrozený syndrom dlouhého QT, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT;
22. Příjem jakéhokoli léku, o kterém je známo, že prodlužuje QT interval, během 2 týdnů před zařazením;

23. Nedostatek rezervy kostní dřeně nebo orgánové funkce dosahující některého z následujících laboratorních limitů (bez korektivní léčby do 1 týdne před odběrem krve pro laboratorní vyšetření):

    1. Absolutní počet neutrofilů <1,5×109/l;
    2. počet krevních destiček <90×109/l;
    3. Hemoglobin <90 g/l (<9 g/dl);
    4. alaninaminotransferáza >3násobek horní hranice normálu (ULN);
    5. Aspartátaminotransferáza > 3× ULN
    6. Celkový bilirubin > 1,5×ULN;
    7. Kreatinin > 1,5×ULN nebo rychlost clearance kreatininu < 45 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce);
    8. Sérový albumin (ALB) <28 g/l;
24. Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo plánují těhotenství během studie;
25. Další okolnosti, za kterých vědci hodnotí, že účastníci nejsou pro tuto studii vhodní.