Hodnocení bezpečnosti a účinnosti balstilimabu v kombinaci s bottensilimabem pro léčbu nemalobuněčného karcinomu plic (IMMONC0008)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky a IHC potvrdila diagnózu metastatického NSCLC, která nebyla předtím léčena protinádorovou léčbou metastatického onemocnění.
2. Negativní pro použitelné mutace EGFR a přeuspořádání ALK.
3. Pacienti s recidivou po předchozí neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapii nebo radioterapii nebo inhibitorech imunitního kontrolního bodu pro nemetastatické onemocnění jsou způsobilí, pokud k recidivě došlo > 6 měsíců po ukončení neoadjuvantní nebo adjuvantní léčby.
4. Doložený informovaný souhlas účastníka a/nebo zákonného zástupce
5. ≥ 18 let.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
7. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
8. Pacienti by měli mít měřitelné metastatické onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1 a pokynů iRECIST.
9. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (do 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie) (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít hladinu celkového bilirubinu ≤ 3,0 × ULN).
10. Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN, pokud není povolena přítomnost jaterních metastáz, pro které je ≤ 5 x ULN (během 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie).
11. Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN, pokud není povolena přítomnost jaterních metastáz, pro které je ≤ 5 x ULN (během 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie).
12. Clearance kreatininu ≥ 45 ml/min (během 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie).
13. Alkalická fosfatáza ≤ 3 x ULN (během 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie).
14. Hemoglobin ≥ 9 g/dl (během 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie).
15. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/ul (během 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie).
16. Krevní destičky ≥ 100 000/mm^3 (během 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie).
17. Albumin ≥ 3,0 g/dl (během 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie).

18. Ženy ve fertilním věku (WOCBP): negativní těhotenský test v séru (do 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie)

    a) Neplodné samice jsou definovány jako: i. ≥ 50 let a neměla menstruaci déle než 1 rok ii. Amenorea ≥ 2 roky bez hysterektomie a bilaterální ooforektomie a hodnota folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí po vyhodnocení před studií (screening) iii. Stav je posthysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo podvázání vejcovodů.

19. Pacienti mužského a ženského pohlaví s reprodukčním potenciálem musí během studie používat účinné metody antikoncepce (definované v příloze A) nebo se zdržet sexuální aktivity po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce balstilimabu a/nebo botensilimabu.
20. Je ochoten a schopen splnit požadavky protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba anti-CTLA-4 a anti-PD-(L)1 terapií. Poznámka: Předchozí léčba anti-PD-(L)1 terapií v adjuvantní léčbě je povolena, pokud došlo k recidivě > 6 měsíců po ukončení adjuvantní léčby.
2. Pacienti se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) během 14 dnů nebo jinou imunosupresivní medikaci během 30 dnů od první dávky studijní léčby. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávka ≤ 10 mg ekvivalentu prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
3. Předchozí alogenní transplantace orgánů.
4. Chirurgická intervence během 4 týdnů před studijní léčbou, s výjimkou menších procedur, jako je umístění portu.
5. Předchozí alergická reakce nebo přecitlivělost na kteroukoli složku studovaného léčiva.
6. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu během 2 let před zahájením léčby, tj. s použitím látek modifikujících onemocnění nebo imunosupresiv.

7. Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od zařazení, nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (třída ≥ III podle New York Heart Association), závažná nekontrolovaná srdeční arytmie vyžadující léčbu.

   A. QTcF (interval QTc korigovaný pomocí Fridericiova vzorce) > 480 ms.

8. Jakékoli přetrvávající toxicity (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stupeň ≥ 2) z předchozí léčby rakoviny, s výjimkou endokrinopatií stabilních na medikaci, stabilní neuropatie, která je stupně 2 nebo nižší, a alopecie.

9. Aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy s následujícími výjimkami:

   A. Léčené mozkové metastázy vyžadují a) chirurgickou resekci, nebo b) stereotaktickou radiochirurgii. Záření celého mozku není povoleno. Subjekty musí také přerušit léčbu steroidy 28 dní před zařazením za účelem zvládnutí jejich mozkových metastáz a musí být asymptomatické a radiologicky stabilní ≥ 28 dní před zařazením.

10. Souběžná malignita (přítomná během screeningu) vyžadující léčbu nebo předchozí malignitu v anamnéze aktivní do 730 dnů (nebo 2 let) před zařazením, tj. subjekty s anamnézou předchozí malignity jsou způsobilé, pokud byla léčba dokončena alespoň 730 dnů (nebo 2 roky) ) před zápisem a subjekt nemá žádné známky onemocnění. Subjekty s anamnézou dřívějšího raného stadia bazocelulárního/skvamocelulárního karcinomu kůže, karcinomu prostaty s nízkým rizikem způsobilým pro aktivní sledování nebo neinvazivního karcinomu nebo karcinomu in situ, kteří podstoupili definitivní léčbu kdykoli, jsou také způsobilí.
11. Jakékoli známky současné intersticiální plicní choroby (ILD) nebo pneumonitidy nebo předchozí anamnéza ILD nebo neinfekční pneumonitidy vyžadující glukokortikoidy.
12. Psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
13. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, komorbidity, terapie, jakýchkoli aktivních infekcí nebo laboratorních abnormalit, které by mohly zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo nejsou v nejlepším zájmu pacienta k účasti, podle názoru ošetřujícího zkoušejícího.
14. Vakcína proti těžkému akutnímu respiračnímu syndromu koronavirus 2 (SARS-CoV-2) nebo přeočkování < 7 dní před C1D1. U vakcín vyžadujících více než 1 dávku by celá série měla být dokončena před C1D1, je-li to možné. Posilovací dávka není vyžadována, ale musí být také podána > 7 dní od C1D1 nebo > 7 dní od budoucího cyklu studie.
15. Nekontrolovaná infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Vhodné jsou pacienti na stabilní vysoce aktivní antiretrovirové terapii (HAART) s nedetekovatelnou virovou náloží a normálním počtem CD4 po dobu alespoň 6 měsíců před vstupem do studie. Sérologické vyšetření na HIV při screeningu není nutné.
16. Je známo, že je pozitivní na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV) nebo jakýkoli jiný pozitivní test na HBV indikující akutní nebo chronickou infekci. Subjekty, které dostávají nebo dostaly anti-HBV terapii a mají nedetekovatelnou HBV DNA po dobu alespoň 180 dnů před zařazením, jsou způsobilé. Sérologické vyšetření na HBV při screeningu není vyžadováno.
17. Známý aktivní virus hepatitidy C (HCV) stanovený pozitivní sérologií a potvrzený polymerázovou řetězovou reakcí (PCR). Subjekty na antiretrovirové terapii nebo ty, které dostaly antiretrovirovou terapii, jsou způsobilé za předpokladu, že jsou prosté virů pomocí PCR po dobu alespoň 180 dnů před zařazením. Sérologické vyšetření na HCV při screeningu není vyžadováno.
18. Známá aktivní tuberkulóza. Při screeningu je vyžadováno vyšetření na tuberkulózu.
19. Neuropatie stupně 3 nebo vyšší v době zařazení.
20. Závislost na celkové parenterální výživě nebo nitrožilní hydrataci.
21. Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost postupů klinické studie.
22. Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou).