Neoadiuwantowy kadonilimab w skojarzeniu z anlotynibem w leczeniu miejscowo zaawansowanego resekcyjnego raka płaskonabłonkowego przełyku

Kryteria przyjęcia:

1. Potrafi wyrazić pisemną świadomą zgodę oraz rozumie i zgadza się przestrzegać wymagań tego badania, a także harmonogramu oceny.
2. W dniu podpisania ICF mieć ukończone 18 lat.
3. Histopatologicznie potwierdzony rak płaskonabłonkowy przełyku: stopień zaawansowania klinicznego to T1-2N1-3M0, T2 (średnica ≥3 cm) N0M0 lub T3-4aN0-3M0 (stadium II-IVA), a stopień zaawansowania powinien opierać się na 8. wydaniu AJCC przełyku system stopniowania raka.
4. Pacjenci proszeni są o dostarczenie archiwalnej próbki tkanki nowotworowej (blok tkanki FFPE lub około 15 [≥6] świeżo wyciętych, niezabarwionych skrawków FFPE) oraz raport patologiczny tej wyjściowej próbki. Jeżeli nie jest dostępna żadna próbka archiwalna lub próbka nie jest dostępna, na początku badania wymagane jest pobranie próbki z biopsji.
5. Przed włączeniem do badania pacjenci są oceniani przez chirurga klatki piersiowej odpowiedzialnego za operację w celu sprawdzenia, czy spełniają wymagania badania dotyczące resekcji R0 z zamiarem radykalnego wyleczenia.
6. Czynność serca i płuc jest dobra, potwierdzono resekcję chirurgiczną w celach leczniczych, w razie potrzeby można przeprowadzić badania czynnościowe układu krążeniowo-oddechowego oraz konsultację oddechową lub kardiologiczną.
7. Choroba mierzalna, oceniona przez badacza zgodnie z RECIST wersja 1.1.
8. Kwalifikuje się do leczenia anlotynibem.
9. Stan sprawności ECOG ≤ 2 punkty.

10. ≤ 14 dni przed włączeniem następujące wyniki badań laboratoryjnych w okresie przesiewowym sugerują, że pacjent ma dobrą czynność narządów:

    • Pacjent nie miał przetaczanej krwi ani nie stosował terapii wspomagającej czynnik wzrostu w ciągu ≤14 dni przed pobraniem krwi, jeśli przed rejestracją zbadano następujące elementy:

      • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,5 x 109/l
      • Płytki krwi ≥ 75×109/l
      • Hemoglobina ≥ 90 g/l
    • Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) oszacowany za pomocą równania Cooperative Equation for Epidemiology of Chronic Kidney Disease ≥45 ml/min/1,73 m2.
    • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) (bilirubina całkowita musi wynosić <3 × GGN u pacjentów z zespołem Gilberta).
    • AST i ALT≤2,5 × GGN.
    • Pacjenci nieotrzymujący leczenia przeciwzakrzepowego: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany lub czas częściowej protrombinowej aktywowanej ≤ 1,5 × GGN.
11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą chcieć stosować wysoce skuteczną antykoncepcję przez czas trwania badania i przez ≥120 dni po przyjęciu ostatniej dawki kadonilimabu lub anlotynibu, w zależności od tego, co nastąpi później, oraz mieć ujemny wynik testu ciążowego w moczu lub surowicy w ciągu ≤7 dni przed zapisem.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie obecnego raka przełyku, w tym chemioterapia lub radioterapia.
2. Wcześniejsze otrzymanie przeciwciał lub leków ukierunkowanych na szlaki immunologicznego punktu kontrolnego, w tym między innymi przeciwciał terapeutycznych antycytotoksycznych dla limfocytów T związanych z antygenem-4 (anty-CTLA-4), anty-PD-1 i anty-PD-L1.
3. Pacjenci z rakiem niepłaskonabłonkowym.
4. Obecność choroby miejscowo zaawansowanej, nieoperacyjnej, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby oraz obecności lub braku przerzutów (stadium IV).

5. Aktywna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, która może nawrócić.

   Uwaga: Nie ma konieczności wykluczania pacjentów z następującymi schorzeniami i mogą oni przystąpić do dalszego badania przesiewowego:

   • Dobrze kontrolowana cukrzyca typu I
   • Niedoczynność tarczycy (o ile jest leczona samą hormonalną terapią zastępczą)
   • Dobrze kontrolowana celiakia
   • Choroby skóry niewymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. bielactwo nabyte, łuszczyca, łysienie)
   • Jakakolwiek inna choroba, która nie nawróci w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego
6. Każdy aktywny nowotwór złośliwy występujący w okresie ≤ 2 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem określonych nowotworów badanych w tym badaniu oraz nowotworów, które uległy miejscowemu wznowi po radykalnej terapii (np. wycięty rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, szyjki macicy lub rak piersi in situ).

7. Każdy stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (prednizonem lub jego odpowiednikiem > 10 mg/dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu ≤14 dni przed włączeniem do badania.

   Uwaga: Nie ma konieczności wykluczania pacjentów stosujących obecnie lub w przeszłości którykolwiek z poniższych schematów leczenia steroidami:

   • Sterydy zastępujące nadnercze (prednizon lub jego odpowiednik> 10 mg/dzień)
   • Kortykosteroidy stosowane miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo lub wziewnie o bardzo niskim wchłanianiu ogólnoustrojowym
   • Krótkotrwałe (≤7 dni) profilaktyczne stosowanie kortykosteroidów (np. alergia na kontrast) lub w leczeniu chorób nieautoimmunologicznych (np. reakcje nadwrażliwości typu późnego wywołane alergenami kontaktowymi)
8. Źle kontrolowana cukrzyca ≤ 14 dni przed włączeniem do badania lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych na obecność potasu, sodu lub skorygowanego wapnia > stopnia 1 (niezależnie od standardowego leczenia) lub hipoalbuminemii stopnia ≥ 3.
9. W przeszłości występowała śródmiąższowa choroba płuc, niezakaźne zapalenie płuc lub źle kontrolowane choroby, w tym zwłóknienie płuc, ostra choroba płuc itp.
10. Ciężkie, przewlekłe lub aktywne zakażenie wymagające ogólnoustrojowej terapii przeciwbakteryjnej, przeciwgrzybiczej lub przeciwwirusowej, w tym zakażenie gruźlicą itp. Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed włączeniem, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.
11. Znana historia zakażenia wirusem HIV.

12. Należy wykluczyć pacjentów z nieleczonym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub nosicielami HBV z DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) ≥ 500 j.m./ml lub pacjentów z aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).

    Uwaga: Do badania można włączyć pacjentów z nieaktywnym antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), leczonych i stabilnych nosicieli wirusa zapalenia wątroby typu B (DNA HBV < 500 j.m./ml) oraz pacjentów wyleczonych z wirusa zapalenia wątroby typu C.

13. Każdy większy zabieg chirurgiczny wymagający znieczulenia ogólnego ≤ 28 dni przed rejestracją.
14. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub przeszczep narządu.

15. Którykolwiek z poniższych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego:

    • Kardiogenny ból w klatce piersiowej w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania, definiowany jako umiarkowany ból z instrumentalnym ograniczeniem czynności życia codziennego.
    • Objawowa zatorowość płucna w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania.
    • Jakakolwiek historia ostrego zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
    • Jakakolwiek historia niewydolności serca zgodna z klasą III lub IV według klasyfikacji New York Heart Association ≤ 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
    • Jakiekolwiek zdarzenie komorowej arytmii ≥ 2. stopnia w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem (włącznie).
    • Jakakolwiek historia incydentu naczyniowo-mózgowego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją.
    • Nadciśnienie, które nie jest kontrolowane standardowymi lekami przeciwnadciśnieniowymi w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania.
    • Omdlenia lub drgawki ≤ 28 dni przed włączeniem do badania.
16. Historia ciężkiej reakcji alergicznej na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
17. Otrzymał jakąkolwiek inną chemioterapię, immunoterapię (np. interleukinę, interferon, tymozynę) lub jakąkolwiek terapię eksperymentalną w okresie badania.
18. Pacjenci, u których toksyczne działania niepożądane nie powróciły do ​​wyjściowego lub stabilnego poziomu (z powodu wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego), chyba że zdarzenie niepożądane nie stanowi zagrożenia dla bezpieczeństwa (np. łysienie, neuropatia i specyficzne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych).
19. Otrzymali żywą szczepionkę ≤ 4 tygodnie przed włączeniem do badania. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej są zwykle inaktywowane i dlatego są dozwolone. Szczepionka donosowa jest szczepionką żywą, dlatego nie jest dozwolona.
20. Ma chorobę podstawową (w tym nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych) lub nadużywanie alkoholu/narkotyków bądź uzależnienie, które w opinii badacza ma szkodliwy wpływ na podawanie badanego leku lub wpływa na interpretację toksyczności leku lub zdarzeń niepożądanych, lub w ocenie badacza że przestrzeganie zaleceń przez pacjenta podczas badania nie jest wystarczające, co mogłoby mieć wpływ na przestrzeganie zaleceń.
21. Uczestnictwo w innym terapeutycznym badaniu klinicznym w tym samym czasie.