Neoadjuvant kadonilimab kombinerat med anlotinib vid lokalt avancerad resektabel esofageal skivepitelcancer

Inklusionskriterier:

1. Kunna ge skriftligt informerat samtycke och förstå och samtycka till att följa kraven i denna studie samt bedömningsschemat.
2. Var minst 18 år gammal på dagen för undertecknandet av ICF.
3. Histopatologiskt bekräftat esofagus skivepitelcancer: det kliniska stadiet är T1-2N1-3M0, T2 (diameter≥3 cm) N0M0 eller T3-4aN0-3M0 (stadium II-IVA), och stadieindelningen bör baseras på AJCC 8:e upplagan av matstrupen cancerstadiesystem.
4. Patienterna uppmanas att tillhandahålla ett arkiverat tumörvävnadsprov (FFPE-vävnadsblock eller cirka 15 [≥6] nyskurna ofärgade FFPE-snitt) och en patologirapport för detta baslinjeprov. Om inget arkivprov är tillgängligt eller om provet inte är tillgängligt, begärs ett biopsiprov vid baslinjen.
5. Innan studieinskrivningen utvärderas patienter av thoraxkirurg med ansvar för kirurgi för att verifiera att de uppfyller studiekraven för R0-resektion med radikalt kurativ avsikt.
6. Hjärt- och lungfunktionen är god och kirurgisk resektion i kurativt syfte bekräftas och hjärt- och lungfunktionstester och andnings- eller kardiologisk konsultation kan vid behov genomföras.
7. Mätbar sjukdom bedömd av utredaren enligt RECIST version 1.1.
8. Kvalificerad för anlotinibbehandling.
9. ECOG-prestandastatus ≤ 2 poäng.

10. ≤ 14 dagar före inskrivningen tyder följande laboratorietestvärden under screeningsperioden på att patienten har god organfunktion:

    • Patienten har inte genomgått en blodtransfusion eller använt tillväxtfaktorstödjande behandling inom ≤14 dagar före blodprovtagning, när följande punkter testas före inskrivning:

      • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L
      • Trombocyter ≥ 75×109/L
      • Hemoglobin ≥ 90 g/L
    • Glomerulär filtrationshastighet (GFR) uppskattad av Cooperative Equation for Epidemiology of Chronic Kidney Disease ≥45mL/min/1,73 m2.
    • Totalt bilirubin i serum ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN) (totalt bilirubin måste vara <3 ×ULN hos patienter med Gilberts syndrom).
    • AST och ALT≤2,5 ×ULN.
    • Patienter som inte får antikoagulantbehandling: Internationellt normaliserat förhållande eller aktiverad partiell protrombintid ≤ 1,5× ULN.
11. Kvinnor i fertil ålder måste vara villiga att använda mycket effektiv preventivmetod under studiens varaktighet och i ≥120 dagar efter den sista dosen av cadonilimab eller anlotinib, beroende på vilket som inträffar senare, och ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstestresultat inom ≤7 dagar före anmälan.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling för aktuell matstrupscancer, inklusive kemoterapi eller strålbehandling.
2. Föregående mottagande av antikroppar eller läkemedel riktade mot immunkontrollpunkter, inklusive men inte begränsat till anti-cytotoxiska T-lymfocytassocierade antigen-4 (anti-CTLA-4), anti-PD-1 och anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar.
3. Patienter med icke-skivepitelcancer.
4. Förekomst av lokalt avancerad, ooperbar sjukdom, oavsett sjukdomsstadium och förekomst eller frånvaro av metastaser (stadium IV).

5. Aktiv autoimmun sjukdom eller historia av autoimmun sjukdom som kan återkomma.

   Obs: Patienter med följande tillstånd behöver inte uteslutas och kan fortsätta för ytterligare registreringsscreening:

   • Välkontrollerad diabetes typ I
   • Hypotyreos (så länge den behandlas med enbart hormonbehandling)
   • Välkontrollerad celiaki
   • Hudåkommor som inte kräver systemisk behandling (t.ex. vitiligo, psoriasis, alopeci)
   • Alla andra sjukdomar som inte förväntas återkomma i avsaknad av en yttre trigger
6. Alla aktiva maligniteter under ≤ 2 år före inskrivningen, med undantag för de specifika cancerformer som studerats i denna studie och cancerformer som har återkommit lokalt efter radikal terapi (t. bröstkarcinom in situ).

7. Alla tillstånd som kräver systemisk behandling med kortikosteroider (prednison eller motsvarande > 10 mg/dag) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom ≤14 dagar före inskrivning.

   Obs: Patienter med nuvarande eller tidigare användning av någon av följande steroidkurer behöver inte uteslutas:

   • Binjurersättningssteroider (prednison eller motsvarande > 10 mg/dag)
   • Topikala, okulära, intraartikulära, intranasala eller inhalerade kortikosteroider med mycket låg systemisk absorption
   • Kortvarig (≤7 dagar) profylaktisk användning av kortikosteroider (t.ex. kontrastallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna sjukdomar (t.ex. fördröjda överkänslighetsreaktioner orsakade av kontaktallergener)
8. Dåligt kontrollerad diabetes mellitus ≤ 14 dagar före inskrivning, eller onormala laboratorietestresultat av kalium, natrium eller korrigerat kalcium > grad 1 (oavsett medicinsk standardbehandling) eller ≥ grad 3 hypoalbuminemi.
9. Har en historia av interstitiell lungsjukdom, icke-infektiös pneumonit eller dåligt kontrollerade sjukdomar, inklusive lungfibros, akut lungsjukdom, etc.
10. Allvarlig kronisk eller aktiv infektion som kräver systemisk antibakteriell, svampdödande eller antiviral behandling, inklusive tuberkulosinfektion, etc. Allvarlig infektion inom 4 veckor före inskrivning, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation.
11. Känd historia av HIV-virusinfektion.

12. Patienter med obehandlad kronisk hepatit B- eller HBV-bärare med hepatit B-virus (HBV) DNA ≥ 500 IE/ml, eller patienter med aktivt hepatit C-virus (HCV) ska uteslutas.

    Obs! Patienter med inaktiva bärare av hepatit B-ytantigen (HBsAg), behandlade och stabila bärare av hepatit B (HBV-DNA < 500 IE/ml) och botade hepatit C-patienter kan inkluderas.

13. Alla större kirurgiska ingrepp som kräver generell anestesi ≤ 28 dagar före inskrivning.
14. Tidigare allogen stamcellstransplantation eller organtransplantation.

15. Någon av följande kardiovaskulära riskfaktorer:

    • Kardiogen bröstsmärta inom 28 dagar före inskrivning, definierad som måttlig smärta med instrumentell begränsning av aktiviteter i det dagliga livet.
    • Symtomatisk lungemboli inom 28 dagar före inskrivning.
    • Eventuell historia av akut hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning.
    • Eventuell historia av hjärtsvikt som överensstämmer med New York Heart Associations klassificeringsklass III eller IV≤ 6 månader före inskrivningen.
    • Varje ≥ grad 2 ventrikulär arytmisk händelse inom 6 månader före inskrivning (inklusive).
    • Eventuell historia av cerebrovaskulär olycka inom 6 månader före inskrivningen.
    • Hypertoni som förblir okontrollerad med vanliga antihypertensiva läkemedel inom 28 dagar före inskrivning.
    • Synkope eller anfall ≤ 28 dagar före inskrivning.
16. Historik med allvarlig allergisk reaktion mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.
17. Fick annan kemoterapi, immunterapi (t.ex. interleukin, interferon, tymosin) eller någon undersökningsterapi under studieperioden.
18. Patienter som inte har återgått till baslinjen eller stabila nivåer av toxiska biverkningar (på grund av tidigare antineoplastisk behandling) såvida inte biverkningen inte anses utgöra en säkerhetsrisk (t.ex. alopeci, neuropati och specifika laboratorieavvikelser).
19. Fick ett levande vaccin ≤ 4 veckor före inskrivning. Obs: Säsongsinfluensavacciner är vanligtvis inaktiverade och är därför tillåtna. Intranasal vaccination är ett levande vaccin, så det är inte tillåtet.
20. Har ett underliggande medicinskt tillstånd (inklusive laboratorieavvikelser) eller alkohol-/drogmissbruk eller beroende som, enligt utredarens åsikt, är skadligt för att studera läkemedelsadministration eller påverkar tolkningen av läkemedelstoxicitet eller biverkningar, eller enligt utredarens bedömning att patientens följsamhet under studien inte är tillräcklig vilket kan påverka följsamheten.
21. Deltar samtidigt i en annan terapeutisk klinisk studie.