Účinnost a bezpečnost cadonilimabu (AK104) jako indukční a konsolidační terapie pro lokálně pokročilé/neresekabilní pacienty s NSCLC, kteří dostávají souběžnou chemoradioterapii

Kritéria pro zařazení:

• 1. Věk: 18-75 let; 2. ECOG fyzický stav: 0-1; 3. Očekávaná doba přežití je více než 3 měsíce; 4. Pacienti s lokálně pokročilým/neresekabilním stadiem IIIA-C NSCLC potvrzeným histopatologií nebo cytologií na základě stagingového systému AJCC 8. vydání při počáteční diagnóze 5. Neužívali žádnou protinádorovou léčbu; 6. Nejsou známy žádné citlivé mutace EGFR/ALK/ROS1 7. Podle kritérií RECIST musí být jako cílová léze použita alespoň jedna měřitelná léze 8. Dobrá orgánová funkce ≤ 7 dní před první dávkou studovaného léku, jak ukazují následující laboratorní hodnoty:

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l, krevní destičky ≥100 x 109/l, hemoglobin ≥90 g/l;
  2. INR nebo PT ≤ 1,5 x ULN;
  3. aPTT ≤1,5 ​​x ULN;
  4. Celkový sérový bilirubin ≤1,5 ​​x ULN;
  5. AST a ALT ≤ 2,5x ULN nebo ≤5x ULN u pacientů s jaterními metastázami;
  6. albumin >25 g/l (2,5 g/dl);

  7. Sérový kreatinin ≤ 1,5násobek horní hranice normální hodnoty (ULN) nebo clearance sérového kreatininu vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce >50 ml/min; 9. Byl získán informovaný souhlas podepsaný pacienty nebo jejich zákonnými zástupci a byl dodržen protokol studie a postup sledování.

     10. Pacientky ve fertilním věku musely být ochotny pokračovat v používání vysoce účinné antikoncepce po dobu trvání studie a ≥120 dnů po poslední dávce cadonilimabu (AK104).

     Kritéria vyloučení:

     1. Patologické typy smíšeného malobuněčného a nemalobuněčného karcinomu plic; Pacienti se známými mutacemi EGFR/ALK/ROS1; 2. 3. Pacienti dostali schválenou systémovou protinádorovou terapii nebo systémové imunomodulační činidlo (včetně, ale bez omezení, interferonu, interleukinu-2 a tumor nekrotizujícího faktoru) během 4 týdnů před první dávkou; 4. Obdrželi živou nebo oslabenou živou vakcínu během 4 týdnů před zařazením nebo se očekává, že budou vyžadovat živou nebo oslabenou živou vakcínu během studie nebo do 5 měsíců po poslední dávce Cadonilimabu (AK104); 5. Pacienti alergičtí na Cadonilimab (AK104) nebo na kteroukoli složku nebo nádobu; 6. Neléčení pacienti s chronickou hepatitidou B nebo chronickými nosiči viru hepatitidy B s HBV DNA ≥ 500 IU/ml nebo pacienti s aktivní hepatitidou C: Pacienti s neaktivními nosiči HBsAg a lékařsky stabilní aktivní infekcí HBV (HBV DNA < 500 IU/ml) byli vhodný. Pouze pacientům s jádrovou protilátkou proti hepatitidě B (anti HBc protilátka), kteří byli pozitivně testováni na HBV DNA.

     Do studie byli zařazeni pacienti, kteří byli při screeningu negativní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) nebo kteří byli při screeningu pozitivní na protilátky proti HCV a následně byli testováni s negativním výsledkem na HCV RNA. Testování HCV RNA bude provedeno pouze u pacientů, kteří jsou pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV).

     Poznámka: Lze detekovat povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo lze detekovat pacienty s HBV DNA, v souladu s pokyny pro léčbu. U pacientů, kteří při screeningu dostávali antivirovou léčbu, se předpokládalo, že byli na léčbě déle než 2 týdny před zařazením a že v léčbě pokračovali ještě 6 měsíců po vysazení studovaného léku.

     7. Potřeba systémové léčby aktivního autoimunitního onemocnění, vědci odhadují, že bude mít dopad na výzkum a léčbu pacientů; 8. Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidem (prednison nebo ekvivalent > 10 mg/den) nebo jiným imunosupresivním činidlem během 14 dnů před první dávkou studovaného léku, u kterého zkoušející vyhodnotil, že má dopad na studii léčba; 9. Závažná chronická nebo aktivní infekce (včetně tuberkulózní infekce atd.) vyžadující antimikrobiální, antifungální nebo antivirovou systémovou léčbu během 14 dnů před první dávkou studovaného léku 10. Vždy alogenní transplantace kmenových buněk nebo transplantace orgánů; 11. Seznamte se s následujícími standardními kardiovaskulárními rizikovými faktory:

  1. Kardiogenní bolest na hrudi ≤ 28 dní před první dávkou studovaného léku, definovaná jako středně silná bolest, která omezuje instrumentální cvičení každodenního života;
  2. Symptomatická plicní embolie ≤ 28 dní před první dávkou studovaného léku;
  3. Jakákoli anamnéza akutního infarktu myokardu ≤ 6 měsíců před první dávkou studovaného léku;
  4. Jakákoli anamnéza srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) ≤ 6 měsíců před první dávkou studovaného léku;
  5. Jakákoli komorová arytmická příhoda stupně ≥2 se vyskytla ≤6 měsíců před první dávkou studovaného léku.
  6. Anamnéza jakékoli cerebrovaskulární příhody ≤ 6 měsíců před první dávkou studovaného léku;
  7. Korigovaný QT interval (QTc) (korigovaný Fridericiovou metodou) >450 ms; Poznámka: Pokud byl QTc interval na úvodním EKG >450 ms, bylo provedeno následné EKG k vyloučení výsledku
  8. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ dolní hranice normálu (LLN) podle echokardiografie (ECHO);

  9. Jakákoli synkopa nebo záchvat vyskytující se ≤ 28 dní před první dávkou studovaného léku; 12. Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí (definovanou jako systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg); 13. Krvácení, trombotické poruchy nebo použití antikoagulantu (např. warfarinu) nebo podobné medikace vyžadující terapeutické monitorování INR během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku, která podle úsudku výzkumníka mohla ovlivnit léčbu; 14. Pacienti s jakýmkoliv příznakem nebo anamnézou krvácení, které bylo hodnoceno zkoušejícím jako mající vliv na protokol studie; Pacienti, kteří měli jakoukoli krvácivou příhodu stupně 3 nebo vyšší, nezhojenou ránu, vřed nebo zlomeninu během 4 týdnů před první dávkou; 15. Hemoptýza > 50 ml/d; 16. Zobrazovacími studiemi bylo prokázáno, že centrální dutina nebo nádor napadají velké cévy nebo k nim přiléhají, a výzkumník vyhodnotil, že nádor pravděpodobně napadne velké cévy a způsobí smrtelné krvácení.

     17. Neschopnost spolknout tobolky nebo významně ovlivnit onemocnění nebo anamnézu gastrointestinálních funkcí, jako je malabsorpční syndrom, resekce žaludku nebo střev, bariatrická chirurgie, s příznaky zánětlivého onemocnění střev nebo neúplnou nebo úplnou střevní obstrukcí.

     18. Pacienti vyžadující léčbu žaludečními ph-regulujícími léky, včetně inhibitorů protonové pumpy a/nebo H2 antagonistů. Pacienti mohou přeměnit antacida; 19. Pacienti s anamnézou nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně diabetes mellitus, hypertenze, plicní fibrózy nebo akutního plicního onemocnění, u kterých zkoušející vyhodnotil, že mají vliv na studijní léčbu; 20. Pacienti s anamnézou závažného onemocnění nebo klinickými projevy, které mohou ovlivnit funkci orgánových systémů a jsou zkoušejícím považováni za osoby, které mají vliv na studijní léčbu; 21. podstoupil jakýkoli větší chirurgický zákrok vyžadující celkovou anestezii během 28 dnů nebo méně před první dávkou; 22. Existují základní zdravotní stavy nebo zneužívání alkoholu/drog nebo závislost, které kontraindikují použití experimentálního léku nebo znemožňují podávání studovaného léku nebo mohou ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby; 23. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV); 24. Jakákoli aktivita před skupinou 2 roky nebo méně maligní nádor, s výjimkou studie specifické rakoviny a jakékoli lokální recidivy, byla vyléčena z rakoviny (jako je odstranění bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu, povrchového karcinomu močového měchýře, karcinomu děložního čípku nebo prsu v situ); 25. těhotné nebo kojící ženy nebo pacienti mužského a ženského pohlaví, kteří plánují mít dítě během období studie; 26. Účastnit se současně jiné terapeutické klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo je v navazujícím období intervenční studie.