Synergisme af immunmodulation og tumorablation (ILOC)

INKLUSIONSKRITERIER

• Histologisk bekræftet CRC
• Patienter med CRC-levermetastaser, med eller uden ekstrahepatisk sygdom, hvor kurativ behandling ikke er mulig ved resektion og eller lokal ablation/strålebehandling.
• ≥ 18 år på tidspunktet for studiestart
• WHO præstationsstatus 0 til 1
• Kropsvægt > 30 kg
• Målbar sygdom ifølge RECIST 1.1
• Stabil sygdom eller delvis remission efter RECIST 1.1-kriterier efter mindst 3 måneders systemisk behandling for CRC. Patienter efter første- eller andenlinjebehandling er berettigede. Bemærk: Hvis patienten modtager vedligeholdelsesbehandling efter førstelinjebehandlingen, forbliver hun/han berettiget til denne undersøgelse
• Komplet respondere eller partielle respondere med et fald på 80 % eller mere i summen af ​​mål (længste diameter for tumorlæsioner og kortaksemål for noder) af mållæsioner efter systemisk terapi, idet der tages som reference summen af ​​diametre fra baselinescanning før påbegyndelse af førstelinjebehandling er udelukket samt patienter med næsten fuldstændig cystisk degeneration af levermetastaser. Bemærk: Intervallet mellem sidste dosis af systemisk behandling og første dosis af undersøgelseslægemidler må maksimalt være 8 uger (i tilfælde af, at bevacizumab blev administreret som en del af den systemiske behandling, kræves en udvaskningsperiode på minimum 21 dage fra sidste administration til planlagt lokal ablativ behandlingsstart).
• Levermetastaser, der er modtagelige for ablation eller stereotaktisk strålebehandling (SBRT) ved afslutning af systemisk terapi:
• For SBRT: tillade et totalt ableret volumen på mindst 25 cm3 og maksimalt 40 cm3 med maksimalt to læsioner behandlet med SBRT
• For RFA: tillade et totalt ableret volumen på mindst 25 cm3 og et maksimalt anbefalet volumen på 120 cm3
• Mindst to målbare levermetastaser eller mindst 1 målbar levermetastase og 1 målbar ekstrahepatisk læsion bør forblive ubehandlet med ablation eller SBRT for at muliggøre responsmonitorering i henhold til RECIST 1.1 og iRECIST.
• Begrænset ekstra leversygdom er tilladt, herunder op til 2 ekstra levermetastaser, enten lunge-, abdominal-, bækken-, knogle- eller lokaliserede lymfeknudemetastaser. Hver vil blive talt separat som ét websted. Så to abdominale læsioner vil blive talt som 1 ekstra-hepatisk sted; en lunge og en abdominal læsion vil blive talt som to steder. Individuelle ekstrahepatiske læsioner bør være ≤ 5 cm.
• Tilgængelighed af tumorprøve til biomarkørtest (MSI, PDL-1 osv.) (arkivvæv fra primær tumor eller biopsi)
• Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion før indledende systemisk behandling samt ved baseline som defineret nedenfor:
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 pr. mm3)
• Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L (>100.000 pr. mm3)
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder ikke for forsøgspersoner med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 x institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin ≤ 1,5 x institutionel ULN eller målt eller beregnet kreatininclearance >40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (tillæg E)
• Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL ved baseline
• Patient med følgende medicinske tilstande er berettiget:
• Patienter med vitiligo eller alopeci
• Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonsubstitution
• Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
• Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
• Ingen historie med en anden malignitet eller en samtidig malignitet. Undtagelser omfatter patienter, der har været sygdomsfrie i 5 år, eller patienter med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft eller med succes behandlet in situ carcinom er berettiget, for eksempel livmoderhalskræft in situ.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Kvinder i den fødedygtige alder defineres som præmenopausale kvinder, der er i stand til at blive gravide (dvs. kvinder, der har haft tegn på menstruation inden for de sidste 12 måneder, med undtagelse af dem, der tidligere har fået foretaget hysterektomi). Kvinder, der har været amenoré i 12 eller flere måneder, anses dog stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, antiøstrogener, lav kropsvægt, ovarieundertrykkelse eller andre årsager.
• Patienter i den fødedygtige alder bør anvende passende præventionsforanstaltninger, som defineret af investigator, under undersøgelsens behandlingsperiode og fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi eller 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling den sidste studiebehandling. En yderst effektiv præventionsmetode er defineret som en metode, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når den anvendes konsekvent og korrekt. Sådanne metoder omfatter:
• Kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, intravaginal, transdermal)
• Hormonel prævention, der kun indeholder gestagen forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar, implanterbar)
• Intrauterin enhed (IUD)
• Intrauterint hormonfrigørende system (IUS)
• Bilateral tubal okklusion
• Vasektomiseret partner
• Seksuel afholdenhed (pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal evalueres i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil) Bemærk: Se venligst bilag J til retningslinjer for Clinical Trial Facilitation Group (CTFG).
• Kvindelige forsøgspersoner, der ammer, bør afbryde amningen før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, fra screening til 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab monoterapi eller 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling.
• Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
• Inden patientregistrering skal der gives skriftligt informeret samtykke i henhold til ICH/GCP og nationale/lokale regler

EXKLUSIONSKRITERIER

• Patienter med kendte hjernemetastaser eller historie med leptomeningeal carcinomatose
• Hilar leverlæsioner tæt på centrale galdegange, der skal behandles med RFA
• Forudgående behandling:
• Anamnese med strålebehandling af leveren, øvre del af maven eller nedre thorax
• Historie om radioembolisering af leveren
• Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af durvalumab og tremelimumab.
• Enhver tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hæmmer, inklusive durvalumab, en CTLA-4 inklusive tremelimumab eller andre checkpoint-hæmmere eller anden immunterapi inden for de sidste 12 måneder
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab og tremelimumab, med undtagelser af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid eller steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
• Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 30 dage efter modtagelse af durvalumab
• Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE v 4.0 Grad ≥2 fra tidligere kræftbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne
• Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
• Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller tremelimumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatoriske lungesygdomme, interstitiel lungesygdom, inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom granulomatose med polyangitis, Graves' sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]).
• Historie om allogen organtransplantation
• Anamnese med overfølsomhed over for durvalumab, tremelimumab eller ethvert hjælpestof
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til:
• Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
• Aktiv mavesår sygdom eller gastritis
• Levercirrose BARN B+, C (bilag I)
• Aktive blødende diateser
• Anamnese med primær immundefekt
• Hjertelidelser:
• Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) ved hjælp af Frediricias korrektion
• Kvindelige patienter, der er gravide eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab monoterapi eller 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling.
• Enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør diskuteres med patienten før registrering i forsøget. Bloddonation: Forsøgspersoner bør ikke donere blod, mens de deltager i denne undersøgelse, eller i mindst 90 dage efter den sidste infusion af durvalumab eller tremelimumab.