Et fase IB/II-studie af Alectinib kombineret med Cobimetinib ved avanceret ALK-omlejret (ALK+) NSCLC

Inklusionskriterier:

• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Alder ≥ 18 år.
• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af metastatisk NSCLC (stadium IV, AJCC v7.0), som bærer en ALK-omlejring, som bestemt af Food and Drug Administration (FDA)-godkendte fluorescens in-situ hybridiseringstest (FISH) ved hjælp af Vysis® ALK Bræk FISH Probe fra hinanden eller Ventana® immunhistokemi (IHC) testen. Diagnose ved hjælp af næste generations sekvensering (NGS) via en lokal diagnostisk test vil blive accepteret til tilmelding, men skal bekræftes med enten FISH eller IHC.
• For ekspansionskohorten: Patienterne skal have haft sygdomsprogression på alectinib (inklusive patienter, der fik alectinib som førstelinjebehandling). Efterfølgende antineoplastisk behandling (inklusive andre ALK-hæmmere eller kemoterapi) efter progression på alectinib er ikke tilladt. Bemærk: Patienter i den dosisfindende del af undersøgelsen kan have modtaget anden antineoplastisk behandling efter progression på alectinib.
• Mindst én målbar læsion som defineret af RECIST version 1.1. Tidligere bestrålede læsioner er ikke målbare, medmindre læsionen har vist tydelig progression efter stråling.
• Eastern Cooperative Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2 for patienter behandlet i ekspansionsfasen. ECOG PS ≤ 1 er påkrævet for deltagere i den dosisfindende del af undersøgelsen.
• Forventet levetid på mere end 12 uger
• Patientvillighed og sygdom tilgængelig for forbehandling, tumor under behandling og progressionsbiopsier (kernebiopsier). En celleblokering fra en pleuraeffusion kan erstatte en kernebiopsi.
• I stand til at sluge og beholde oralt administreret medicin. Har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af maven eller tyndtarmen, der kan ændre absorptionen af ​​medicinen.
• For deltagere i dosisfindingsfasen kræves en minimumsudvaskningsperiode på mindst 5 halveringstider mellem den sidste dosis tyrosinkinasehæmmer (TKI)-behandling og den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. For patienter på crizotinib er en 7 dages udvaskning tilstrækkelig. En kortere udvaskningsperiode kan overvejes i tilfælde af sygdomsopblussen, efter drøftelse med sponsoren. Der kræves ingen udvaskning, hvis den seneste anti-neoplastiske behandling er alectinib.
• Patienter skal være kommet sig fra behandlingstoksicitet til ≤ grad 1 eller til deres førbehandlingsniveauer, bortset fra bivirkninger (AE'er), som efter investigators vurdering ikke udgør en sikkerhedsrisiko for patienten.
• Patienter kan enten være kemoterapi-naive eller have modtaget platinbaseret kemoterapi for lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom. Akutte virkninger af behandlingen skal være forsvundet til baseline-sværhedsgrad eller til CTCAE-grad ≤1, bortset fra bivirkninger, som efter investigators vurdering ikke udgør en sikkerhedsrisiko for patienten. Patienter, der tidligere har modtaget behandling med checkpoint-hæmmere, er berettigede.
• Restitution fra virkningerne af enhver større operation eller betydelig traumatisk skade mindst 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

• For alle kvinder i den fødedygtige alder skal der tages en negativ graviditetstest ved baseline-besøget, før studiebehandlingen påbegyndes. For kvinder, der ikke er postmenopausale (≥ 12 måneder med ikke-terapi-induceret amenoré) eller kirurgisk sterile (fravær af æggestokke og/eller livmoder): aftale om at forblive afholdende eller bruge to passende præventionsmetoder, herunder mindst én metode med en fejlrate på < 1 % om året, i behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

  • Afholdenhed er kun acceptabelt, hvis det er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
  • Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonimplantater, etablerede, korrekt brug af kombinerede orale eller injicerede hormonelle præventionsmidler og visse intrauterine anordninger. Alternativt kan to metoder (f.eks. to barrieremetoder såsom et kondom og en cervikal hætte) kombineres for at opnå en fejlrate på <1 % om året. Barrieremetoder skal altid suppleres med brug af et sæddræbende middel.

• For mænd: aftale om at forblive afholdende eller bruge en barrierepræventionsmetode (f.eks. kondom) under behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet og aftale om at afstå fra at donere sæd i samme periode

  • Mænd med en gravid partner skal acceptere at forblive afholdende eller bruge kondom i hele graviditeten.
  • Afholdenhed er kun acceptabelt, hvis det er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
• Patienter med ubehandlede, kontrollerede asymptomatiske læsioner i centralnervesystemet (CNS) er tilladt i dette forsøg, så længe CNS ikke er et sted for progressiv sygdom ved alectinib-monoterapi. Hvis CNS er et sted for progressiv sygdom under monoterapi med alectinib, er behandling af CNS-læsioner påkrævet for tilmelding.
• Brug af anfaldsprofylakse er tilladt, så længe patienter tager ikke-enzyminducerende antiepileptiske lægemidler (ikke-EIAED). Hvis patienter tidligere har været på EIAED'er, og disse er blevet seponeret, skal de have været seponeret i mindst 2 uger før behandlingsstart. Hvis patienter har brug for en antiepileptisk medicin, kan en CYP3A4 ikke-EIAED anvendes, såsom levetiracetam, valproinsyre, gabapentin, topiramat eller lacosamid.
• Patienter, der har behov for steroider, skal have en stabil eller faldende dosis i mindst 1 uge før indskrivning
• Patienter med asymptomatisk leptomeningeal sygdom er berettiget til at deltage i dette forsøg. Patienter, der havde progression af leptomeningeal sygdom på alectinib, vil dog være forpligtet til at gennemgå CNS-stråling for at opfylde berettigelsen.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har fået kemoterapi inden for 3 uger før indtræden i undersøgelsen, eller dem, der ikke er kommet sig over uønskede hændelser på grund af midler administreret mere end 3 uger tidligere.
• Deltagere, der oplevede progression af CNS-læsioner på alectinib, som ikke har modtaget lokale CNS-terapier (stråling, kirurgi) for at behandle læsionerne. CNS-billeddannelse opnået mindst 21 dage efter afslutning af stråling er påkrævet for bekræftelse af respons.
• Strålebehandling (undtagen palliativ for at lindre knoglesmerter) inden for 7 dage efter studiestart. Palliativ stråling (≤ 10 fraktioner) skal være gennemført mindst 48 timer før studiestart. Stereotaktisk eller lille felthjernebestråling skal være afsluttet mindst 7 dage før studiestart. Helhjernebestråling og stråling for leptomeningeal metastase skal være afsluttet mindst 2 uger før studiestart. Akutte virkninger af stråling skal være forsvundet til baseline-sværhedsgrad eller til CTCAE-grad ≤1 bortset fra AE'er, som efter investigators vurdering ikke udgør en sikkerhedsrisiko for patienten.

• Deltagere med ukontrollerede tumorrelaterede smerter.

  • Symptomatiske læsioner, der er modtagelige for palliativ strålebehandling (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimping) bør behandles før indskrivning.
  • Asymptomatiske metastatiske læsioner, hvis yderligere vækst sandsynligvis vil forårsage funktionelle mangler eller vanskelige smerter (f.eks. epidurale metastaser, der ikke i øjeblikket er forbundet med rygmarvskompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant før tilmelding.
• Patienter, der får denosumab før indskrivning, som ikke er villige og/eller berettigede til at skifte til et bisfosfonat, mens de er i studiet.
• Gravide eller ammende kvinder.
• Anamnese med overfølsomhed over for alectinib eller et eller flere af dets hjælpestoffer. Derudover vil forsøgspersoner, der ikke er i stand til at tolerere dosis på 600 mg to gange dagligt (BID) af alectinib, ikke få tilladelse til at tilmelde sig, medmindre doser af alectinib under indgangsniveauet undersøges (f.eks. dosisniveau -1 og -2), og de har tidligere tolereret alectinib monoterapi ved den dosis, der undersøges.
• Deltagere med tidligere allogen stamcelle- eller solidorgantransplantation.
• Anamnese med omfattende, dissemineret, bilateral eller tilstedeværelse af grad 3 eller 4 interstitiel fibrose eller interstitiel lungesygdom, herunder pneumonitis, hypersensitivitetspneumonitis, interstitiel lungebetændelse, interstitiel lungesygdom, obliterativ bronchiolitis eller pulmonal fibrose. Patienter med tidligere strålingspneumonitis er ikke udelukket.
• Serumalbumin < 2,5 g/dL
• Positiv test for human immundefektvirus (HIV) eller historie med aktiv tuberkulose
• Nuværende brug eller forventet behov for mad eller lægemidler, der er kendte stærke eller moderate CYP3A4-hæmmere, inklusive deres administration inden for 2 uger før den første undersøgelsesbehandling (dvs. stærke CYP3A4-hæmmere: grapefrugtjuice eller grapefrugt/grapefrugt-relaterede citrusfrugter [f.eks. Sevilla) appelsiner, pomeloer], ketoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, clarithromycin, telithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodon, lopinavir, troleandromycin, 4-moderat CYA, eraaz, eraz, 4, CY, 4,4,3 , delavirdin, fluconazol, darunavir, diltiazem, aprepitant, imatinib, tofisopam, ciprofloxacin, cimetidin). For deltagere i dosiseskaleringsdelen bør der ikke administreres CYP3A4-hæmmere i løbet af de første 21 dage af undersøgelsen, uanset styrke.
• Nuværende brug eller forventet behov for lægemidler, der er kendte stærke eller moderate CYP3A4-inducere, inklusive deres administration inden for 2 uger før den første undersøgelsesbehandling (dvs. phenobarbital, rifampin, phenytoin, carbamazepin, rifabutin, rifapentin, clevidipin, perikon). For deltagere i dosiseskaleringsdelen bør der ikke administreres CYP3A4-inducere i løbet af de første 21 dage af undersøgelsen, uanset styrke.
• Aktuel symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens eller historie med symptomatisk kongestiv hjertesvigt i de foregående 3 måneder, defineret som New York Heart Association Classification 2-4
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion < 50 % eller institutionel nedre normalgrænse, alt efter hvad der er lavere
• Nuværende diagnose af symptomatisk bradykardi

• Unormal hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater:

  • Absolut neutrofiltal < 1500 celler/uL (støtte til granulocytkolonistimulerende faktor bør ikke anvendes inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1).
  • Blodpladetal < 100.000/uL
  • Hæmoglobin < 9,0 g/dL (patienter kan få transfusion over denne tærskel)
  • INR og aPTT > 1,5 x ULN (øvre grænse for normal)
  • Dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering. Patienter, der får terapeutisk antikoagulering, bør have en stabil dosis.
  • Serumkreatinin > 1,5x ULN eller en estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) beregnet ved hjælp af modifikation af diæt ved nyresygdom (MDRD) ligningen på < 45 ml/min/1,73 m2
  • Serumlipase > 1,5x ULN

• Leversygdom karakteriseret ved:

  • Alaninaminotransferase og asparat aminotransferase (ALT eller AST) > 3x ULN (eller > 5x ULN for patienter med samtidig levermetastase) bekræftet på to på hinanden følgende målinger ELLER
  • Serumbilirubin > 1,5 x ULN. Patienter med kendt Gilberts sygdom, som har et serumbilirubinniveau > 3 x ULN, kan inkluderes.
  • Nedsat syntetisk funktion eller andre tilstande af dekompenseret leversygdom, såsom koagulopati, hepatisk encefalopati, ascites og blødning fra esophageal varicer
  • Akut viral eller aktiv autoimmun, alkoholisk eller andre typer akut hepatitis

• Anamnese med eller tegn på retinal patologi ved oftalmologisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for neurosensorisk nethindeløsning, central serøs chorioretinopati, retinal veneokklusion (RVO) eller neovaskulær makuladegeneration. Patienter vil blive udelukket fra undersøgelsesdeltagelse, hvis de i øjeblikket vides at have en af ​​følgende risikofaktorer for RVO:

  • Grøn stær med intraokulært tryk ≥ 21 mmHg
  • Grad ≥ 2 serumkolesterol (patienter med en historie med forhøjet kolesterol kontrolleret med lipidsænkende medicin til grad ≤ 1 er kvalificerede)
  • Grad ≥ 2 hypertriglyceridæmi (patienter med en historie med forhøjet kolesterol kontrolleret med lipidsænkende medicin til grad ≤ 1 er kvalificerede)
  • Grad ≥ 2 eller symptomatisk hyperglykæmi (fastende). Hyperglykæmi kan korrigeres med medicin til grad ≤ 1.
  • Grad ≥ 2 ukontrolleret hypertension (patienter med en historie med hypertension kontrolleret med antihypertensiv medicin til grad ≤ 1 er kvalificerede)
• Større kirurgisk indgreb bortset fra diagnose inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1 eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen.
• Evidens for aktiv malignitet (bortset fra nuværende NSCLC, non-melanom hudkræft, in situ livmoderhalskræft, papillær skjoldbruskkirtelkræft, lokaliseret/stabil nyremasse, duktalt carcinom in situ/lobulært karcinom in situ (DCIS/LCIS) i brystet eller lokaliseret og formodet helbredt prostatacancer) inden for de sidste 3 år.
• Aktiv inflammatorisk gastrointestinal sygdom eller tidligere gastrisk resektion eller lapbånd.
• Manglende evne eller vilje til at sluge piller
• Samtidig brug af andre tyrosinkinasehæmmere
• Forudgående behandling med en mitogen aktiveret kinase pathway (MAPK) hæmmer
• Allergi eller overfølsomhed over for komponenter i cobimetinib-formuleringen
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der vil udelukke brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre deltageren i høj risiko ved behandling komplikationer.