Studie fáze IB/II alectinibu v kombinaci s kobimetinibem u pokročilého ALK-rearranged (ALK+) NSCLC

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Věk ≥ 18 let.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza metastatického NSCLC (Stáze IV, AJCC v7.0), která nese ALK přeuspořádání, jak bylo stanoveno FDA (Food and Drug Administration) schváleným testem fluorescenční in-situ hybridizace (FISH) pomocí Vysis® ALK Rozbijte FISH Probe nebo imunohistochemický (IHC) test Ventana®. Diagnóza pomocí sekvenování nové generace (NGS) prostřednictvím místního diagnostického testu bude přijata k zápisu, ale bude nutné ji potvrdit pomocí FISH nebo IHC.
• Pro rozšiřující kohortu: Pacienti museli mít při léčbě alectinibem progresi onemocnění (včetně pacientů, kteří dostávali alectinib jako léčbu první volby). Následná antineoplastická léčba (včetně jiných inhibitorů ALK nebo chemoterapie) po progresi na alectinibu není povolena. Poznámka: pacienti v části studie zaměřené na zjištění dávky mohli po progresi na alectinibu dostávat jinou antineoplastickou léčbu.
• Alespoň jedna měřitelná léze podle definice v RECIST verze 1.1. Dříve ozářené léze nejsou měřitelné, pokud léze neprokázala jasnou progresi po ozáření.
• Výkonnostní stav východní kooperativní skupiny (ECOG) ≤ 2 pro pacienty léčené ve fázi expanze. ECOG PS ≤ 1 je vyžadován pro účastníky části studie zaměřené na zjišťování dávky.
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů
• Ochota pacienta a nemoc dostupná pro biopsii před léčbou, při léčbě nádoru a progresi (core biopsie). Buněčný blok z pleurálního výpotku může být nahrazen základní biopsií.
• Schopný polykat a uchovávat perorálně podávané léky. Nemá žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo tenkého střeva, které by mohly změnit absorpci léku.
• Pro účastníky ve fázi určování dávky je vyžadováno minimální vymývací období alespoň 5 poločasů mezi poslední dávkou terapie inhibitorem tyrozinkinázy (TKI) a první dávkou studijní léčby. U pacientů užívajících krizotinib je postačující 7denní vyplachování. V případě vzplanutí onemocnění lze po projednání se sponzorem zvážit kratší dobu vymývání. Pokud je poslední antineoplastickou terapií alectinib, není nutné vymývání.
• Pacienti se musí zotavit z toxicity léčby na ≤ stupeň 1 nebo na úroveň před léčbou, s výjimkou nežádoucích příhod (AE), které podle úsudku zkoušejícího nepředstavují pro pacienta bezpečnostní riziko.
• Pacienti mohou být buď bez chemoterapie, nebo dostávali chemoterapii na bázi platiny pro lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění. Akutní účinky terapie musí vymizet na výchozí závažnost nebo na stupeň CTCAE ≤1 s výjimkou nežádoucích účinků, které podle úsudku zkoušejícího nepředstavují pro pacienta bezpečnostní riziko. Pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitory kontrolních bodů, jsou způsobilí.
• Zotavení z účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku nebo významného traumatického poranění alespoň 28 dní před první dávkou studijní léčby

• U všech žen ve fertilním věku musí být při vstupní návštěvě před zahájením studijní léčby získán negativní těhotenský test. U žen, které nejsou postmenopauzální (≥ 12 měsíců amenorea neindukovaná terapií) nebo chirurgicky sterilní (absence vaječníků a/nebo dělohy): souhlas s tím, že zůstanou abstinovat nebo budou používat dvě adekvátní metody antikoncepce, včetně alespoň jedné metody míra selhání < 1 % za rok, během období léčby a po dobu alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.

  • Abstinence je přijatelná pouze tehdy, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
  • Mezi příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně patří podvázání vejcovodů, mužská sterilizace, zavedená hormonální implantáty, správné používání kombinované perorální nebo injekční hormonální antikoncepce a některá nitroděložní tělíska. Alternativně lze kombinovat dvě metody (např. dvě bariérové ​​metody, jako je kondom a cervikální čepice), aby bylo dosaženo míry selhání < 1 % za rok. Bariérové ​​metody je nutné vždy doplnit o použití spermicidu.

• Pro muže: souhlas zůstat abstinent nebo používat bariérovou metodu antikoncepce (např. kondom) během léčebného období a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce studovaného léku a souhlas zdržet se darování spermatu během stejného období

  • Muži s těhotnou partnerkou musí souhlasit se zachováním abstinence nebo používáním kondomu po dobu těhotenství.
  • Abstinence je přijatelná pouze tehdy, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
• Pacienti s neléčenými, kontrolovanými asymptomatickými lézemi centrálního nervového systému (CNS) jsou v této studii povoleni, pokud CNS není místem progresivního onemocnění při monoterapii alectinibem. Pokud je CNS místem progresivního onemocnění při monoterapii alectinibem, je pro zařazení do studie nutná léčba lézí CNS.
• Použití profylaxe záchvatů je povoleno, pokud pacienti užívají antiepileptika neindukující enzymy (ne EIAED). Pokud pacienti již dříve užívali EIAED a tato léčba byla přerušena, musí být vysazena alespoň 2 týdny před zahájením léčby. Pokud pacienti vyžadují antiepileptikum, lze použít CYP3A4 non-EIAED, jako je levetiracetam, kyselina valproová, gabapentin, topiramát nebo lacosamid.
• Pacienti vyžadující steroidy musí mít stabilní nebo klesající dávku alespoň 1 týden před zařazením
• Pacienti s asymptomatickým leptomeningeálním onemocněním jsou způsobilí k účasti v této studii. Pacienti, u kterých došlo při léčbě alectinibem k progresi leptomeningeálního onemocnění, však budou muset podstoupit ozařování CNS, aby splnili způsobilost.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii během 3 týdnů před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku činidel podávaných před více než 3 týdny.
• Účastníci, kteří zaznamenali progresi lézí CNS při léčbě alectinibem, kteří nedostali lokální terapii CNS (ozařování, chirurgický zákrok) k řešení lézí. K potvrzení odpovědi je nutné zobrazení CNS získané alespoň 21 dní po dokončení ozařování.
• Radiační terapie (kromě paliativní ke zmírnění bolesti kostí) do 7 dnů od vstupu do studie. Paliativní záření (≤ 10 frakcí) musí být dokončeno alespoň 48 hodin před vstupem do studie. Stereotaktické ozařování mozku nebo ozařování mozku v malém poli musí být dokončeno alespoň 7 dní před vstupem do studie. Ozáření celého mozku a ozařování leptomeningeálních metastáz musí být dokončeno alespoň 2 týdny před vstupem do studie. Akutní účinky záření musí vymizet na výchozí závažnost nebo na stupeň CTCAE ≤1 s výjimkou nežádoucích účinků, které podle úsudku zkoušejícího nepředstavují pro pacienta bezpečnostní riziko.

• Účastníci s nekontrolovanou bolestí související s nádorem.

  • Symptomatické léze přístupné paliativní radioterapii (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující poškození nervů) by měly být léčeny před zařazením.
  • Asymptomatické metastatické léze, jejichž další růst by pravděpodobně způsobil funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest (např. epidurální metastázy, které v současnosti nejsou spojeny s kompresí míchy), by měly být zváženy pro lokoregionální terapii, pokud je to vhodné, před zařazením.
• Pacienti, kteří před zařazením do studie dostávají denosumab, kteří nejsou ochotni a/nebo způsobilí přejít na bisfosfonáty během studie.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Hypersenzitivita na alectinib nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze. Navíc subjektům, které nejsou schopny tolerovat dávku alectinibu 600 mg dvakrát denně (BID), nebude povoleno zařazení, pokud nebudou vyšetřovány dávky alectinibu pod vstupní úrovní (např. dávka -1 a -2) a dříve snášeli monoterapii alectinibem ve zkoumané dávce.
• Účastníci s předchozí alogenní transplantací kmenových buněk nebo pevných orgánů.
• Anamnéza rozsáhlé, diseminované, bilaterální nebo přítomnosti intersticiální fibrózy 3. nebo 4. stupně nebo intersticiálního plicního onemocnění včetně pneumonitidy, hypersenzitivní pneumonitidy, intersticiální pneumonie, intersticiální plicní choroby, obliterativní bronchiolitidy nebo plicní fibrózy. Pacienti s předchozí radiační pneumonitidou v anamnéze nejsou vyloučeni.
• Sérový albumin < 2,5 g/dl
• Pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo anamnézu aktivní tuberkulózy
• Současné užívání nebo předpokládaná potřeba potravin nebo léků, které jsou známy jako silné nebo středně silné inhibitory CYP3A4, včetně jejich podávání během 2 týdnů před první léčbou ve studii (tj. silné inhibitory CYP3A4: grapefruitový džus nebo citrusové plody příbuzné grapefruitu/grepu [např. Sevilla pomeranče, pomela], ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycin, telithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodon, lopinavir, sivarapyrát, inhibitor CYP3A2, trolefaneryApy4 delavirdin, flukonazol, darunavir, diltiazem, aprepitant, imatinib, tofisopam, ciprofloxacin, cimetidin). Účastníkům části se eskalací dávky by neměly být během prvních 21 dnů studie podávány žádné inhibitory CYP3A4, bez ohledu na sílu.
• Současné užívání nebo předpokládaná potřeba léků, které jsou známé silnými nebo středně silnými induktory CYP3A4, včetně jejich podávání během 2 týdnů před první léčbou ve studii (tj. fenobarbital, rifampin, fenytoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, clevidipin, třezalka tečkovaná). Účastníkům části se eskalací dávky by neměly být během prvních 21 dnů studie podávány žádné induktory CYP3A4, bez ohledu na sílu.
• Současné symptomatické městnavé srdeční selhání nebo anamnéza symptomatického městnavého srdečního selhání v předchozích 3 měsících, definované jako klasifikace New York Heart Association 2-4
• Ejekční frakce levé komory < 50 % nebo ústavní dolní hranice normálu, podle toho, která hodnota je nižší
• Současná diagnostika symptomatické bradykardie

• Abnormální hematologické funkce a funkce koncových orgánů, definované následujícími laboratorními výsledky:

  • Absolutní počet neutrofilů < 1500 buněk/ul (podpora faktoru stimulujícího kolonie granulocytů by neměla být použita během 2 týdnů před 1. cyklem, dnem 1).
  • Počet krevních destiček < 100 000/ul
  • Hemoglobin < 9,0 g/dl (pacientům lze podat transfuzi nad tuto hranici)
  • INR a aPTT > 1,5 x ULN (horní hranice normálu)
  • To platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci. Pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci by měli mít stabilní dávku.
  • Sérový kreatinin > 1,5násobek ULN nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) vypočítaná pomocí rovnice Modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD) < 45 ml/min/1,73 m2
  • Sérová lipáza > 1,5x ULN

• Onemocnění jater charakterizované:

  • Alaninaminotransferáza a asparataminotransferáza (ALT nebo AST) > 3x ULN (nebo > 5x ULN u pacientů se souběžnými jaterními metastázami) potvrzeny dvěma po sobě jdoucími měřeními NEBO
  • Sérový bilirubin > 1,5 x ULN. Mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru > 3 x ULN.
  • Zhoršená syntetická funkce nebo jiné stavy dekompenzovaného onemocnění jater, jako je koagulopatie, jaterní encefalopatie, ascites a krvácení z jícnových varixů
  • Akutní virová nebo aktivní autoimunitní, alkoholická nebo jiná akutní hepatitida

• Anamnéza nebo důkaz retinální patologie při oftalmologickém vyšetření, které je považováno za rizikový faktor pro neurosenzorické odchlípení sítnice, centrální serózní chorioretinopatii, okluzi retinální vény (RVO) nebo neovaskulární makulární degeneraci. Pacienti budou vyloučeni z účasti ve studii, pokud je v současné době známo, že mají některý z následujících rizikových faktorů pro RVO:

  • Glaukom s nitroočním tlakem ≥ 21 mmHg
  • Sérový cholesterol stupně ≥ 2 (vhodní jsou pacienti s anamnézou zvýšeného cholesterolu kontrolovaného léky snižující hladinu lipidů na stupeň ≤ 1)
  • Hypertriglyceridémie stupně ≥ 2 (vhodní jsou pacienti s anamnézou zvýšeného cholesterolu kontrolovaného medikací snižující lipidy na stupeň ≤ 1)
  • Stupeň ≥ 2 nebo symptomatická hyperglykémie (lačno). Hyperglykémie může být korigována léky na stupeň ≤ 1.
  • Nekontrolovaná hypertenze stupně ≥ 2 (vhodní jsou pacienti s anamnézou hypertenze kontrolované antihypertenzní medikací do stupně ≤ 1)
• Velký chirurgický zákrok jiný než pro diagnostiku během 28 dnů před 1. cyklem, 1. den nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie.
• Důkazy o aktivní malignitě (jiné než současné NSCLC, nemelanomový karcinom kůže, in situ karcinom děložního čípku, papilární karcinom štítné žlázy, lokalizované/stabilní ledvinové masy, duktální karcinom in-situ/lobulární karcinom in-situ (DCIS/LCIS) prsu nebo lokalizovaný a předpokládaný vyléčený karcinom prostaty) během posledních 3 let.
• Aktivní zánětlivé gastrointestinální onemocnění nebo předchozí resekce žaludku nebo lap band.
• Neschopnost nebo neochota polykat pilulky
• Současné užívání jiných inhibitorů tyrosinkinázy
• Předchozí léčba inhibitorem mitogenem aktivované kinázové dráhy (MAPK).
• Alergie nebo přecitlivělost na složky lékové formy kobimetinibu
• Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který by vylučoval použití hodnoceného léku nebo který by mohl ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit účastníka vysokému riziku léčby komplikace.