Uno studio di fase IB/II su Alectinib in combinazione con cobimetinib nel NSCLC avanzato con riarrangiamento di ALK (ALK+)

Criterio di inclusione:

• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Età ≥ 18 anni.
• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di NSCLC metastatico (Stadio IV, AJCC v7.0) che porta un riarrangiamento ALK, come determinato dal test di ibridazione in situ (FISH) approvato dalla Food and Drug Administration (FDA), utilizzando Vysis® ALK Break apart FISH Probe, o il test immunoistochimico Ventana® (IHC). La diagnosi che utilizza il sequenziamento di nuova generazione (NGS) tramite un test diagnostico locale sarà accettata per l'arruolamento, ma dovrà essere confermata con FISH o IHC.
• Per la coorte di espansione: i pazienti devono aver avuto progressione della malattia con alectinib (compresi i pazienti che hanno ricevuto alectinib come trattamento di prima linea). La successiva terapia antineoplastica (inclusi altri inibitori di ALK o chemioterapia) dopo la progressione con alectinib non è consentita. Nota: i pazienti nella parte di ricerca della dose dello studio potrebbero aver ricevuto un'altra terapia antineoplastica dopo la progressione con alectinib.
• Almeno una lesione misurabile come definita da RECIST versione 1.1. Lesioni precedentemente irradiate non sono misurabili a meno che la lesione non abbia dimostrato una chiara progressione dopo la radiazione.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Group) ≤ 2 per i pazienti trattati nella fase di espansione. ECOG PS ≤ 1 è richiesto per i partecipanti alla parte di determinazione della dose dello studio.
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• Disponibilità del paziente e malattia accessibile al pre-trattamento, al tumore durante il trattamento e alle biopsie di progressione (biopsie del nucleo). Un blocco cellulare da un versamento pleurico può essere sostituito da una biopsia centrale.
• In grado di deglutire e trattenere farmaci somministrati per via orale. Non presenta anomalie gastrointestinali clinicamente significative, come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue che possono alterare l'assorbimento del farmaco.
• Per i partecipanti alla fase di determinazione della dose, è richiesto un periodo minimo di washout di almeno 5 emivite tra l'ultima dose di terapia con inibitori della tirosina chinasi (TKI) e la prima dose del trattamento in studio. Per i pazienti trattati con crizotinib è sufficiente un periodo di washout di 7 giorni. Un periodo di washout più breve può essere preso in considerazione in caso di riacutizzazione della malattia, previa discussione con lo sponsor. Non è richiesto alcun washout se la terapia antineoplastica più recente è alectinib.
• I pazienti devono essersi ripresi dalle tossicità del trattamento a ≤ Grado 1 o ai loro livelli pretrattamento ad eccezione degli eventi avversi (AE) che a giudizio dello sperimentatore non costituiscono un rischio per la sicurezza del paziente.
• I pazienti possono essere naive alla chemioterapia o aver ricevuto chemioterapia a base di platino per malattia localmente avanzata o metastatica. Gli effetti acuti della terapia devono essersi risolti alla gravità basale o al grado CTCAE ≤1 ad eccezione degli eventi avversi che, a giudizio dello sperimentatore, non costituiscono un rischio per la sicurezza del paziente. Sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con inibitori del checkpoint.
• Recupero dagli effetti di qualsiasi intervento chirurgico importante o lesione traumatica significativa almeno 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

• Per tutte le donne in età fertile, è necessario ottenere un test di gravidanza negativo alla visita basale prima di iniziare il trattamento in studio. Per le donne che non sono in postmenopausa (≥ 12 mesi di amenorrea non indotta dalla terapia) o chirurgicamente sterili (assenza di ovaie e/o utero): accordo a rimanere astinenti o usare due metodi contraccettivi adeguati, incluso almeno un metodo con un tasso di fallimento <1% all'anno, durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

  • L'astinenza è accettabile solo se in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico o metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
  • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura delle tube, la sterilizzazione maschile, gli impianti ormonali, l'uso corretto e consolidato di contraccettivi ormonali combinati orali o iniettati e alcuni dispositivi intrauterini. In alternativa, due metodi (ad esempio, due metodi di barriera come un preservativo e un cappuccio cervicale) possono essere combinati per ottenere un tasso di fallimento <1% all'anno. I metodi di barriera devono sempre essere integrati con l'uso di uno spermicida.

• Per gli uomini: accordo a rimanere astinenti o utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (ad es. preservativo) durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio e accordo ad astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo

  • Gli uomini con una partner incinta devono accettare di rimanere astinenti o usare il preservativo per tutta la durata della gravidanza.
  • L'astinenza è accettabile solo se in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
• I pazienti con lesioni del sistema nervoso centrale (SNC) asintomatiche non trattate e controllate sono ammessi in questo studio a condizione che il SNC non sia un sito di malattia progressiva in monoterapia con alectinib. Se il SNC è un sito di malattia progressiva in monoterapia con alectinib, per l'arruolamento è richiesto il trattamento delle lesioni del SNC.
• L'uso della profilassi convulsiva è consentito fintanto che i pazienti assumono farmaci antiepilettici non induttori enzimatici (non EIAED). Se i pazienti erano precedentemente in trattamento con EIAED e questi sono stati interrotti, devono essere stati interrotti per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento. Se i pazienti richiedono un farmaco antiepilettico, allora può essere utilizzato un CYP3A4 non EIAED come levetiracetam, acido valproico, gabapentin, topiramato o lacosamide.
• I pazienti che richiedono steroidi devono essere a una dose stabile o decrescente per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento
• I pazienti con malattia leptomeningea asintomatica possono partecipare a questo studio. Tuttavia, i pazienti che hanno avuto una progressione della malattia leptomeningea con alectinib dovranno sottoporsi a radiazioni del sistema nervoso centrale per soddisfare l'idoneità.

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno avuto la chemioterapia entro 3 settimane prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi a causa di agenti somministrati più di 3 settimane prima.
• - Partecipanti che hanno manifestato progressione delle lesioni del SNC con alectinib che non hanno ricevuto terapie locali del SNC (radiazioni, intervento chirurgico) per trattare le lesioni. L'imaging del sistema nervoso centrale ottenuto almeno 21 giorni dopo il completamento della radiazione è necessario per la conferma della risposta.
• Radioterapia (ad eccezione dei palliativi per alleviare il dolore osseo) entro 7 giorni dall'ingresso nello studio. Le radiazioni palliative (≤ 10 frazioni) devono essere state completate almeno 48 ore prima dell'ingresso nello studio. L'irradiazione cerebrale stereotassica o di piccolo campo deve essere stata completata almeno 7 giorni prima dell'ingresso nello studio. La radiazione dell'intero cervello e la radiazione per le metastasi leptomeningee devono essere state completate almeno 2 settimane prima dell'ingresso nello studio. Gli effetti acuti delle radiazioni devono essersi risolti alla gravità basale o al grado CTCAE ≤1 ad eccezione degli eventi avversi che, a giudizio dello sperimentatore, non costituiscono un rischio per la sicurezza del paziente.

• Partecipanti con dolore incontrollato correlato al tumore.

  • Lesioni sintomatiche suscettibili di radioterapia palliativa (ad esempio, metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) devono essere trattate prima dell'arruolamento.
  • Lesioni metastatiche asintomatiche la cui ulteriore crescita probabilmente causerebbe deficit funzionali o dolore intrattabile (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) dovrebbero essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriata, prima dell'arruolamento.
• Pazienti che stanno ricevendo denosumab prima dell'arruolamento che non sono disposti e/o idonei a passare a un bifosfonato durante lo studio.
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Storia di ipersensibilità ad alectinib o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti. Inoltre, i soggetti che non sono in grado di tollerare la dose di 600 mg due volte al giorno (BID) di alectinib non potranno arruolarsi a meno che non vengano studiate dosi di alectinib inferiori al livello di ingresso (ad es. livello di dose -1 e -2) e hanno precedentemente tollerato la monoterapia con alectinib alla dose in esame.
• - Partecipanti con precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.
• Storia di fibrosi interstiziale estesa, disseminata, bilaterale o presenza di Grado 3 o 4 o malattia polmonare interstiziale inclusa polmonite, polmonite da ipersensibilità, polmonite interstiziale, malattia polmonare interstiziale, bronchiolite obliterante o fibrosi polmonare. I pazienti con anamnesi di precedente polmonite da radiazioni non sono esclusi.
• Albumina sierica < 2,5 g/dL
• Test positivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o storia di tubercolosi attiva
• Uso attuale o necessità prevista di cibo o farmaci noti come inibitori forti o moderati del CYP3A4, inclusa la loro somministrazione entro 2 settimane prima del primo trattamento in studio (ad es. forti inibitori del CYP3A4: succo di pompelmo o pompelmo/agrumi correlati al pompelmo [ad es. arance, pomeli], ketoconazolo, miconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodone, lopinavir, troleandomicina, mibefradil e conivaptan; moderati inibitori del CYP3A4: eritromicina, verapamil, atazanavir , delavirdina, fluconazolo, darunavir, diltiazem, aprepitant, imatinib, tofisopam, ciprofloxacina, cimetidina). Per i partecipanti alla porzione di aumento della dose, durante i primi 21 giorni dello studio non devono essere somministrati inibitori del CYP3A4, indipendentemente dalla forza.
• Uso attuale o necessità prevista di farmaci che sono noti induttori forti o moderati del CYP3A4, compresa la loro somministrazione entro 2 settimane prima del primo trattamento in studio (ad es. fenobarbital, rifampicina, fenitoina, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, clevidipina, erba di San Giovanni). Per i partecipanti alla porzione di aumento della dose, durante i primi 21 giorni dello studio non devono essere somministrati induttori del CYP3A4, indipendentemente dalla forza.
• Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica in atto o anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica nei 3 mesi precedenti, definita come classificazione New York Heart Association 2-4
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% o limite inferiore istituzionale del normale, qualunque sia il più basso
• Diagnosi attuale di bradicardia sintomatica

• Funzione ematologica e d'organo anormale, definita dai seguenti risultati di laboratorio:

  • Conta assoluta dei neutrofili < 1500 cellule/uL (il supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti non deve essere utilizzato nelle 2 settimane precedenti il ​​Ciclo 1, Giorno 1).
  • Conta piastrinica < 100.000/uL
  • Emoglobina < 9,0 g/dL (i pazienti possono essere trasfusi al di sopra di questa soglia)
  • INR e aPTT > 1,5 x ULN (limite superiore della norma)
  • Questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici. I pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici devono assumere una dose stabile.
  • Creatinina sierica > 1,5 volte l'ULN o una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) calcolata utilizzando l'equazione Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) di < 45 mL/min/1,73 m2
  • Lipasi sierica > 1,5x ULN

• Malattia epatica caratterizzata da:

  • Alanina aminotransferasi e asparato aminotransferasi (ALT o AST) > 3 volte l'ULN (o > 5 volte l'ULN per i pazienti con concomitanti metastasi epatiche) confermate con due misurazioni consecutive OPPURE
  • Bilirubina sierica > 1,5 x ULN. Possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica > 3 x ULN.
  • Funzione sintetica compromessa o altre condizioni di malattia epatica scompensata, come coagulopatia, encefalopatia epatica, ascite e sanguinamento da varici esofagee
  • Virale acuta o attiva autoimmune, alcolica o altri tipi di epatite acuta

• Anamnesi o evidenza di patologia retinica all'esame oftalmologico considerata un fattore di rischio per distacco retinico neurosensoriale, corioretinopatia sierosa centrale, occlusione venosa retinica (RVO) o degenerazione maculare neovascolare. I pazienti saranno esclusi dalla partecipazione allo studio se sono attualmente noti per avere uno dei seguenti fattori di rischio per RVO:

  • Glaucoma con pressione intraoculare ≥ 21 mmHg
  • Colesterolo sierico di grado ≥ 2 (sono idonei i pazienti con una storia di colesterolo elevato controllato con farmaci ipolipemizzanti fino al grado ≤ 1)
  • Ipertrigliceridemia di grado ≥ 2 (sono ammissibili i pazienti con una storia di colesterolo elevato controllato con farmaci ipolipemizzanti fino al grado ≤ 1)
  • Grado ≥ 2 o iperglicemia sintomatica (a digiuno). L'iperglicemia può essere corretta con farmaci fino al Grado ≤ 1.
  • Ipertensione non controllata di grado ≥ 2 (sono ammissibili i pazienti con una storia di ipertensione controllata con farmaci antipertensivi fino al grado ≤ 1)
• Procedura chirurgica maggiore diversa dalla diagnosi entro 28 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1 o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio.
• Evidenza di tumore maligno attivo (diverso da NSCLC in corso, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma cervicale in situ, carcinoma papillare della tiroide, masse renali localizzate/stabili, carcinoma duttale in situ/carcinoma lobulare in situ (DCIS/LCIS) della mammella , o carcinoma prostatico localizzato e presunto guarito) negli ultimi 3 anni.
• Malattia gastrointestinale infiammatoria attiva o precedente resezione gastrica o bendaggio addominale.
• Incapacità o riluttanza a ingoiare pillole
• Uso concomitante di altri inibitori della tirosina chinasi
• Precedente trattamento con un inibitore della via della chinasi attivata dal mitogeno (MAPK).
• Allergia o ipersensibilità ai componenti della formulazione di cobimetinib
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che precluderebbe l'uso di un farmaco sperimentale o che potrebbe influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il partecipante ad alto rischio dal trattamento complicazioni.