Et sikkerheds- og effektivitetsstudie af hu14 hos patienter med højrisiko neuroblastom (SHINE)

Inklusionskriterier

1. Er ≥18 måneder til <18 år på tidspunktet for informeret samtykke eller samtykke.
2. Er oprindeligt diagnosticeret med histologisk bevist HRNB med metastatisk sygdom.
3. Har evaluerbar eller målbar sygdom i henhold til International Neuroblastoma Response Criteria (INRC)
4. Har en Lansky performance status ≥50 (% for ≤16 år) eller Karnofsky performance status ≥50% (for >16 år).
5. Er kommet sig over de toksiske virkninger af tidligere kemoterapier
6. Er mindst 2 uger efter enhver større tumoroperation

7. Opfylder følgende organfunktionskriterier, målt inden for 1 uge før dosis af forsøgslægemidlet (FML):

   1. KM-funktion: i. Blodplader ≥50 × 10⁹/L ii. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥0,50 × 10⁹/L
   2. Nyrefunktion: i. Aldersjusteret serumkreatinin ≤1,5 × øvre normalgrænse (ØNG) for alder. ii. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) mindst 60 mL/min ved hjælp af Schwartz-formlen.
   3. Leverfunktion: Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) ≤3 × ØNG og total bilirubin ≤1,5 × ØNG.
   4. Hjertefunktion: i. Forkortningsfraktion ≥27% eller ejektionsfraktion ≥50% på ekkokardiografi. ii. Korrigeret QT-interval på elektrokardiografi (EKG) ved hjælp af Fridericia-formlen (QTcF) ≤ 480 msek.
   5. Lungefunktion: i. Pulsoximetri betragtes som normal i rumluft. Ingen tegn på åndenød i hvile.
   6. Centralnervesystem (CNS) funktion: i. Deltagere med en historie med CNS-sygdom må ikke have nogen kliniske eller radiologiske tegn på aktiv CNS-sygdom på tidspunktet for studiestart.
8. Hvis en fertil og seksuelt aktiv kvinde i den fødedygtige alder, have en negativ serumgraviditetstest ved screening og derefter enten en negativ serum- eller urintest før hver cyklus og acceptere at bruge en acceptabel og yderst effektiv præventionsmetode under studiet og i mindst 6 måneder efter sidste behandlingsdag.
9. Hvis en fertil og seksuelt aktiv mand, acceptere at bruge kondom under studiet og i mindst 6 måneder efter sidste dosis af studielægemidlet
10. Hvis relevant baseret på alder, er villig og i stand til at give frivilligt skriftligt informeret samtykke til deltagelse i studiet (i henhold til lokale krav fra Institutional Review Board [IRB]/Independent Ethics Committee [IEC] og hvis relevant baseret på regional alder for samtykke) og overholde alle protokolkrav.
11. Deres forælder eller værge (hvis relevant baseret på regional alder for samtykke) er villig og i stand til at give frivilligt skriftligt informeret samtykke til deltagerens involvering i studiet.

Eksklusionskriterier

1. Enhver aktiv ukontrolleret infektion på tidspunktet for tilmelding. Enhver kendt historie med infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller aktiv eller kronisk infektion med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV).
2. Enhver kontraindikation for nogen af studiets behandlinger.
3. Patienter med diarré > grad 2.
4. Patienter med sygdom i et hvilket som helst større organsystem, der vil kompromittere deres evne til at tåle kemoimmunterapi.
5. Patienter, der har gennemgået en tidligere allogen stamcelletransplantation < 6 måneder siden eller har gennemgået en fast organtransplantation.
6. Patienter i hæmodialyse.
7. Patienter, der har behov for eller sandsynligvis vil have behov for farmakologiske doser af systemiske kortikosteroider under behandling i dette studie, undtagen til håndtering af allergiske reaktioner
8. Patienter på enhver anden immunsuppressiv medicin
9. Patienter, der har fået enzyminducerende antikonvulsiva, herunder fenytoin, fenobarbital eller carbamazepin i mindst 7 dage før studiestart.
10. Patienter, der er blevet diagnosticeret med nogen malignitet anden end neuroblastom.
11. Patienter med symptomer på kongestiv hjerteinsufficiens.
12. Patienter med en historie med grad 4-allergiske reaktioner på anti-GD2-antistoffer eller reaktioner, der krævede permanent ophør af anti-GD2-terapi.
13. Patienter, der deltager i eller planlægger at deltage i et andet studie, der enten er blindet eller involverer et FML
14. Hvis kvinde, ammer, er gravid eller planlægger at blive gravid, eller hvis seksuelt aktiv og i den fødedygtige alder, er uvillig til at bruge en effektiv præventionsmetode indtil 6 måneder efter sidste dosis af studiemedicinen

15. Opfylder ikke følgende krævede udvaskningsperioder før administration af første dosis af hu14.18K322A:

    1. 14 dage fra tidligere systemisk myelosuppressiv kemoterapi.
    2. 7 dage fra tidligere systemiske biologiske antineoplastiske midler (f.eks. antikræftmidler, der ikke er kendt for at være myelosuppressive - ikke forbundet med reduceret blodplade- eller ANC-tal).
    3. 14 dage fra systemiske steroider.
    4. ≥12 uger fra stort feltstrålebehandling (dvs. total kropsbestråling, hel abdomen, total lunge, ≥50% bækken).
    5. 6 uger fra tidligere craniospinal strålebehandling eller 131I-MIBG-behandling.
    6. 2 uger fra strålebehandling til primær tumorleje.
    7. ≥7 dage fra lille behandlingsfeltstråling.
    8. 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) fra sidste administration af et FML.
    9. >7 dage før studiestart for lægemidler, der er stærke inducere eller hæmmere af Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4).
    10. ≥21 dage og med bedring af alle associerede toksiciteter efter at have modtaget celleterapi (f.eks. modificerede T-lymfocytter, Natural Killer (NK)-celler, dendritiske celler).
16. Vedvarende behov for enhver medicin, der er kendt eller mistænkt for at interferere med studiebehandlingen.