Et randomiseret kontrolleret forsøg med neurobeskyttelse med lamotrigin i sekundær progressiv multipel sklerose

På nuværende tidspunkt er der ingen sikker, bredt anvendelig behandling, der er i stand til at reducere den hastighed, hvormed handicap udvikler sig ved sekundær progressiv multipel sklerose (SPMS). Der er god evidens for, at den primære årsag til invaliditet er axonal degeneration i CNS, så der er betydelig interesse i at udvikle behandlinger, der kan beskytte axoner mod degeneration. Eksperimentelt arbejde af medlemmer af vores gruppe har fastslået, at axoner kan degenerere ved eksponering for den inflammatoriske mediator nitrogenoxid. Mekanismen bag skaden indebærer, at beskyttelse kan ydes af den nye tilgang med delvist blokering af natriumkanaler, og vores gruppe og andre har for nylig påvist, at lægemidler inklusive flecainid, phenytoin og lamotrigin kan reducere aksonal degeneration, når synsnerver eller rygmarvsrødder udsættes for nitrogenoxid og ved eksperimentel autoimmun encephalomyelitis.

Mål: At vurdere om natriumkanalblokkeren lamotrigin har en neurobeskyttende, sygdomsmodificerende effekt på a) hastigheden af ​​aksonal degeneration og b) akkumulering af invaliditet hos patienter med SPMS.

Metode: Vi foreslår at rekruttere 120 personer med SPMS, hvor progression snarere end tilbagefald er den væsentligste årsag til stigende invaliditet, til et dobbeltblindt parallelgruppekontrolleret forsøg, der varer to år, hvor der vil blive foretaget tilfældig allokering til at modtage behandling med enten lamotrigin eller placebo. Vi forventer, at patientrekruttering, opfølgning og forsøgsstyring let kan opnås på tværs af fire foreslåede steder i London. Det primære endepunkt ville være en effekt af behandling på cerebral atrofi, som korrelerer med andre MR-markører for axonalt tab, og som kan måles pålideligt og følsomt ved hjælp af nyligt udviklede MR-teknikker. Forsøget er drevet til at påvise en 60% gavnlig effekt på udviklingshastigheden af ​​cerebral atrofi. Sekundære endepunkter vil omfatte virkninger af behandling på rygmarvsatrofi og på kliniske målinger af svækkelse/invaliditet. MR-mål for hjernevolumen og cervikal rygmarvstværsnitsareal og score for klinisk svækkelse/invaliditet vil blive bestemt ved indtræden og derefter efter 12 og 24 måneder. Hjernevolumen vil blive målt yderligere ved 6 og 18 måneder. Klinisk opfølgning vil finde sted hver 3. måned, og interimanalyse er planlagt til 12 måneder.

Udnyttelse af resultater: Et fase 2-forsøg med natriumkanalblokade i SPMS er aktuelt i betragtning af de seneste fremskridt, der er opstået fra eksperimentelt og billeddiagnostisk arbejde. Et succesfuldt resultat ville gøre det muligt at implementere tilstrækkeligt drevne fase 3-forsøg, men måske mere signifikant ville demonstrere en ny, sikker neurobeskyttende strategi til at reducere langsigtet handicap i denne lidelse.