Eine randomisierte kontrollierte Studie zur Neuroprotektion mit Lamotrigin bei sekundär progredienter Multipler Sklerose

Gegenwärtig gibt es keine sichere, breit anwendbare Behandlung, die in der Lage ist, die Geschwindigkeit zu verringern, mit der die Behinderung bei sekundär progredienter Multipler Sklerose (SPMS) fortschreitet. Es gibt gute Beweise dafür, dass die primäre Ursache von Behinderungen die axonale Degeneration innerhalb des ZNS ist, daher besteht ein beträchtliches Interesse an der Entwicklung von Behandlungen, die Axone vor einer Degeneration schützen können. Experimentelle Arbeiten von Mitgliedern unserer Gruppe haben ergeben, dass Axone degenerieren können, wenn sie dem Entzündungsmediator Stickoxid ausgesetzt werden. Der Mechanismus der Schädigung impliziert, dass ein Schutz durch den neuartigen Ansatz der teilweisen Blockierung von Natriumkanälen gewährt werden könnte, und unsere Gruppe und andere haben kürzlich gezeigt, dass Medikamente wie Flecainid, Phenytoin und Lamotrigin die axonale Degeneration reduzieren können, wenn Sehnerven oder Spinalwurzeln ausgesetzt sind Stickoxid und bei experimenteller autoimmuner Enzephalomyelitis.

Ziele: Beurteilung, ob der Natriumkanalblocker Lamotrigin eine neuroprotektive, krankheitsmodifizierende Wirkung auf a) die Rate der axonalen Degeneration und b) die Akkumulation von Behinderungen bei Patienten mit SPMS hat.

Methodik: Wir schlagen vor, 120 Personen mit SPMS, bei denen Progression und nicht Rezidiv die Hauptursache für zunehmende Behinderung ist, in eine doppelblinde, parallele, gruppenkontrollierte Studie über zwei Jahre zu rekrutieren, in der nach dem Zufallsprinzip entweder eine Behandlung mit Lamotrigin oder ein Placebo erhalten wird. Wir gehen davon aus, dass die Patientenrekrutierung, die Nachsorge und das Studienmanagement an vier vorgeschlagenen Standorten in London problemlos durchgeführt werden können. Der primäre Endpunkt wäre eine Wirkung der Behandlung auf die zerebrale Atrophie, die mit anderen MR-Markern des Axonverlusts korreliert und die mit kürzlich entwickelten MR-Techniken zuverlässig und empfindlich gemessen werden kann. Die Studie ist darauf ausgelegt, eine positive Wirkung von 60 % auf die Entwicklungsrate der Hirnatrophie nachzuweisen. Sekundäre Endpunkte würden Auswirkungen der Behandlung auf die Rückenmarksatrophie und auf klinische Messungen der Beeinträchtigung/Behinderung umfassen. MR-Maßnahmen des Gehirnvolumens und der Querschnittsfläche des zervikalen Rückenmarks und die Werte der klinischen Beeinträchtigung/Behinderung würden bei der Aufnahme und dann nach 12 und 24 Monaten bestimmt. Das Gehirnvolumen würde zusätzlich nach 6 und 18 Monaten gemessen werden. Klinische Nachuntersuchungen würden alle 3 Monate stattfinden, und eine Zwischenanalyse ist nach 12 Monaten geplant.

Nutzung der Ergebnisse: Eine Phase-2-Studie zur Natriumkanalblockade bei SPMS ist angesichts der jüngsten Fortschritte, die sich aus experimentellen und bildgebenden Arbeiten ergeben, zeitgemäß. Ein erfolgreiches Ergebnis würde die Durchführung von Phase-3-Studien mit ausreichender Power ermöglichen, aber vielleicht noch wichtiger wäre es, eine neue, sichere neuroprotektive Strategie zur Verringerung der langfristigen Behinderung bei dieser Erkrankung aufzuzeigen.