Undersøgelse af sikkerhed og doseringseffekt på SMN-niveauer af valproinsyre (VPA) hos patienter med spinal muskelatrofi
8. maj 2023 opdateret af: University of Utah
In vivo undersøgelse af sikkerhed, tolerabilitet og doseringseffekt på SMN mRNA og proteinniveauer af valproinsyre hos patienter med spinal muskelatrofi
Dette er et åbent fase I/II klinisk forsøg til vurdering af sikkerhed, tolerabilitet og potentiel effekt på SMN mRNA og protein in vivo af en forbindelse, hvor foreløbige beviser understøtter en potentiel effekt på SMN niveauer in vitro.
Studieoversigt
Detaljeret beskrivelse
Dette er et åbent fase I/II-forsøg med valproinsyre i 40 SMA-personer > 2 år med svære, mellemliggende og milde fænotyper.
Primære resultatmål omfatter laboratorie- og fysiske undersøgelsesvurderinger for at overvåge virkninger på lever, hæmatologisk, metabolisk og ernæringsmæssig status.
Sekundære resultater omfatter mål for grovmotorisk funktion; elektrofysiologiske mål for denervering; DEXA skøn over kropssammensætning, knoglemineraltæthed og indhold; målinger af lungefunktion; og kvantitative SMN-mRNA og proteinniveauer i blodceller.
Forsøgspersoner skal have 2-3 baseline-besøg over en 3-6 måneders periode før tilmelding.
Opfølgningsbesøg vil blive planlagt til 3, 6 og 12 måneder efter behandling.
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding
42
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Forenede Stater, 84132
- University of Utah/Primary Children's Medical Center
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
2 år og ældre (Barn, Voksen, Ældre voksen)
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Patienter skal have en diagnose af SMA, bekræftet ved genetisk testning
- Kun patienter, der er 2 år og ældre ved tilmelding, vil være berettigede
Ekskluderingskriterier:
- Patienter, der tager medicin med kendt hepatotoksicitet, medfødte metaboliske forstyrrelser eller på flere antikonvulsive medicin
- Patienter, der tager medicin, som kan interagere med VPA
- Patienter på ventilatorisk støtte i mere end 16 timer om dagen
- Patienter, der i øjeblikket er indskrevet i andre behandlingsforsøg
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
|---|
|
At vurdere sikkerhed og tolerabilitet af VPA hos SMA-patienter over 2 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
|---|
|
At se efter en potentiel in vivo-effekt af VPA på SMN-mRNA i patientblodceller ved rutinemæssigt anvendte kliniske doser
|
|
Mål for grovmotorisk funktion
|
|
Elektrofysiologiske mål for denervering
|
|
DEXA skøn over kropssammensætning, knoglemineraltæthed og indhold
|
|
Mål for lungefunktion
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Kathryn J Swoboda, M.D, University of Utah/Primary Children's Medical Center
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Generelle publikationer
- Swoboda KJ, Prior TW, Scott CB, McNaught TP, Wride MC, Reyna SP, Bromberg MB. Natural history of denervation in SMA: relation to age, SMN2 copy number, and function. Ann Neurol. 2005 May;57(5):704-12. doi: 10.1002/ana.20473.
- Standardization of Spirometry, 1994 Update. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med. 1995 Sep;152(3):1107-36. doi: 10.1164/ajrccm.152.3.7663792. No abstract available.
- American Thoracic Society/European Respiratory Society. ATS/ERS Statement on respiratory muscle testing. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Aug 15;166(4):518-624. doi: 10.1164/rccm.166.4.518. No abstract available.
- Pearn J. Incidence, prevalence, and gene frequency studies of chronic childhood spinal muscular atrophy. J Med Genet. 1978 Dec;15(6):409-13. doi: 10.1136/jmg.15.6.409.
- Mailman MD, Heinz JW, Papp AC, Snyder PJ, Sedra MS, Wirth B, Burghes AH, Prior TW. Molecular analysis of spinal muscular atrophy and modification of the phenotype by SMN2. Genet Med. 2002 Jan-Feb;4(1):20-6. doi: 10.1097/00125817-200201000-00004.
- Brahe C, Bertini E. Spinal muscular atrophies: recent insights and impact on molecular diagnosis. J Mol Med (Berl). 1996 Oct;74(10):555-62. doi: 10.1007/s001090050059.
- Roberts DF, Chavez J, Court SD. The genetic component in child mortality. Arch Dis Child. 1970 Feb;45(239):33-8. doi: 10.1136/adc.45.239.33.
- Czeizel A, Hamula J. A hungarian study on Werdnig-Hoffmann disease. J Med Genet. 1989 Dec;26(12):761-3. doi: 10.1136/jmg.26.12.761.
- Emery AE. Population frequencies of inherited neuromuscular diseases--a world survey. Neuromuscul Disord. 1991;1(1):19-29. doi: 10.1016/0960-8966(91)90039-u.
- Merlini L, Stagni SB, Marri E, Granata C. Epidemiology of neuromuscular disorders in the under-20 population in Bologna Province, Italy. Neuromuscul Disord. 1992;2(3):197-200. doi: 10.1016/0960-8966(92)90006-r.
- Pearn J. Classification of spinal muscular atrophies. Lancet. 1980 Apr 26;1(8174):919-22. doi: 10.1016/s0140-6736(80)90847-8.
- Bromberg MB, Swoboda KJ. Motor unit number estimation in infants and children with spinal muscular atrophy. Muscle Nerve. 2002 Mar;25(3):445-7. doi: 10.1002/mus.10050.
- Crawford TO. From enigmatic to problematic: the new molecular genetics of childhood spinal muscular atrophy. Neurology. 1996 Feb;46(2):335-40. doi: 10.1212/wnl.46.2.335. No abstract available.
- Gilliam TC, Brzustowicz LM, Castilla LH, Lehner T, Penchaszadeh GK, Daniels RJ, Byth BC, Knowles J, Hislop JE, Shapira Y, et al. Genetic homogeneity between acute and chronic forms of spinal muscular atrophy. Nature. 1990 Jun 28;345(6278):823-5. doi: 10.1038/345823a0.
- Melki J, Lefebvre S, Burglen L, Burlet P, Clermont O, Millasseau P, Reboullet S, Benichou B, Zeviani M, Le Paslier D, et al. De novo and inherited deletions of the 5q13 region in spinal muscular atrophies. Science. 1994 Jun 3;264(5164):1474-7. doi: 10.1126/science.7910982.
- Monani UR, Lorson CL, Parsons DW, Prior TW, Androphy EJ, Burghes AH, McPherson JD. A single nucleotide difference that alters splicing patterns distinguishes the SMA gene SMN1 from the copy gene SMN2. Hum Mol Genet. 1999 Jul;8(7):1177-83. doi: 10.1093/hmg/8.7.1177.
- Campbell L, Potter A, Ignatius J, Dubowitz V, Davies K. Genomic variation and gene conversion in spinal muscular atrophy: implications for disease process and clinical phenotype. Am J Hum Genet. 1997 Jul;61(1):40-50. doi: 10.1086/513886.
- Lefebvre S, Burlet P, Liu Q, Bertrandy S, Clermont O, Munnich A, Dreyfuss G, Melki J. Correlation between severity and SMN protein level in spinal muscular atrophy. Nat Genet. 1997 Jul;16(3):265-9. doi: 10.1038/ng0797-265.
- Monani UR, Sendtner M, Coovert DD, Parsons DW, Andreassi C, Le TT, Jablonka S, Schrank B, Rossoll W, Prior TW, Morris GE, Burghes AH. The human centromeric survival motor neuron gene (SMN2) rescues embryonic lethality in Smn(-/-) mice and results in a mouse with spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet. 2000 Feb 12;9(3):333-9. doi: 10.1093/hmg/9.3.333. Erratum In: Hum Mol Genet. 2007 Nov 1;16(21):2648. Rossol, W [corrected to Rossoll, W].
- Feldkotter M, Schwarzer V, Wirth R, Wienker TF, Wirth B. Quantitative analyses of SMN1 and SMN2 based on real-time lightCycler PCR: fast and highly reliable carrier testing and prediction of severity of spinal muscular atrophy. Am J Hum Genet. 2002 Feb;70(2):358-68. doi: 10.1086/338627. Epub 2001 Dec 21.
- Fischer U, Liu Q, Dreyfuss G. The SMN-SIP1 complex has an essential role in spliceosomal snRNP biogenesis. Cell. 1997 Sep 19;90(6):1023-9. doi: 10.1016/s0092-8674(00)80368-2.
- Chang JG, Hsieh-Li HM, Jong YJ, Wang NM, Tsai CH, Li H. Treatment of spinal muscular atrophy by sodium butyrate. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Aug 14;98(17):9808-13. doi: 10.1073/pnas.171105098.
- Andreassi C, Jarecki J, Zhou J, Coovert DD, Monani UR, Chen X, Whitney M, Pollok B, Zhang M, Androphy E, Burghes AH. Aclarubicin treatment restores SMN levels to cells derived from type I spinal muscular atrophy patients. Hum Mol Genet. 2001 Nov 15;10(24):2841-9. doi: 10.1093/hmg/10.24.2841.
- Brichta L, Hofmann Y, Hahnen E, Siebzehnrubl FA, Raschke H, Blumcke I, Eyupoglu IY, Wirth B. Valproic acid increases the SMN2 protein level: a well-known drug as a potential therapy for spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet. 2003 Oct 1;12(19):2481-9. doi: 10.1093/hmg/ddg256. Epub 2003 Jul 29.
- Andreassi C, Angelozzi C, Tiziano FD, Vitali T, De Vincenzi E, Boninsegna A, Villanova M, Bertini E, Pini A, Neri G, Brahe C. Phenylbutyrate increases SMN expression in vitro: relevance for treatment of spinal muscular atrophy. Eur J Hum Genet. 2004 Jan;12(1):59-65. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201102.
- Bohmer T, Rydning A, Solberg HE. Carnitine levels in human serum in health and disease. Clin Chim Acta. 1974 Nov 20;57(1):55-61. doi: 10.1016/0009-8981(74)90177-6. No abstract available.
- Brooks H, Goldberg L, Holland R, Klein M, Sanzari N, DeFelice S. Carnitine-induced effects on cardiac and peripheral hemodynamics. J Clin Pharmacol. 1977 Oct;17(10 Pt 1):561-8. doi: 10.1177/009127007701701003. No abstract available.
- Christiansen RZ, Bremer J. Active transport of butyrobetaine and carnitine into isolated liver cells. Biochim Biophys Acta. 1976 Nov 2;448(4):562-77. doi: 10.1016/0005-2736(76)90110-3.
- Rebouche CJ, Engel AG. Carnitine metabolism and deficiency syndromes. Mayo Clin Proc. 1983 Aug;58(8):533-40.
- Rebouche CJ, Paulson DJ. Carnitine metabolism and function in humans. Annu Rev Nutr. 1986;6:41-66. doi: 10.1146/annurev.nu.06.070186.000353.
- Igarashi N, Sato T, Kyouya S. Secondary carnitine deficiency in handicapped patients receiving valproic acid and/or elemental diet. Acta Paediatr Jpn. 1990 Apr;32(2):139-45. doi: 10.1111/j.1442-200x.1990.tb00799.x.
- Thurston JH, Hauhart RE. Amelioration of adverse effects of valproic acid on ketogenesis and liver coenzyme A metabolism by cotreatment with pantothenate and carnitine in developing mice: possible clinical significance. Pediatr Res. 1992 Apr;31(4 Pt 1):419-23. doi: 10.1203/00006450-199204000-00023.
- Tein I, DiMauro S, Xie ZW, De Vivo DC. Valproic acid impairs carnitine uptake in cultured human skin fibroblasts. An in vitro model for the pathogenesis of valproic acid-associated carnitine deficiency. Pediatr Res. 1993 Sep;34(3):281-7. doi: 10.1203/00006450-199309000-00008.
- Melegh B, Pap M, Morava E, Molnar D, Dani M, Kurucz J. Carnitine-dependent changes of metabolic fuel consumption during long-term treatment with valproic acid. J Pediatr. 1994 Aug;125(2):317-21. doi: 10.1016/s0022-3476(94)70218-7.
- Tein I, Xie ZW. Reversal of valproic acid-associated impairment of carnitine uptake in cultured human skin fibroblasts. Biochem Biophys Res Commun. 1994 Oct 28;204(2):753-8. doi: 10.1006/bbrc.1994.2523.
- Van Wouwe JP. Carnitine deficiency during valproic acid treatment. Int J Vitam Nutr Res. 1995;65(3):211-4.
- Evangeliou A, Vlassopoulos D. Carnitine metabolism and deficit--when supplementation is necessary? Curr Pharm Biotechnol. 2003 Jun;4(3):211-9. doi: 10.2174/1389201033489829.
- Coulter DL. Carnitine deficiency: a possible mechanism for valproate hepatotoxicity. Lancet. 1984 Mar 24;1(8378):689. doi: 10.1016/s0140-6736(84)92209-8. No abstract available.
- Coulter DL. Carnitine, valproate, and toxicity. J Child Neurol. 1991 Jan;6(1):7-14. doi: 10.1177/088307389100600102.
- Lindstedt S, Lindstedt G. Distribution and Excretion of Carnitine in the Rat. Acta. Chem. Scand. 1961; 15:701-702
- Scriver C, Beautet A, Sly W ,Valle D. The Metabolic Basis of Inherited Disease. New York: McGraw Hill,1989
- Schaub J, Van Hoof F, Vis H.Inborn Errors of Metabolism. New York:Raven Press, 1991
- Swoboda KJ, Scott CB, Reyna SP, Prior TW, LaSalle B, Sorenson SL, Wood J, Acsadi G, Crawford TO, Kissel JT, Krosschell KJ, D'Anjou G, Bromberg MB, Schroth MK, Chan GM, Elsheikh B, Simard LR. Phase II open label study of valproic acid in spinal muscular atrophy. PLoS One. 2009;4(5):e5268. doi: 10.1371/journal.pone.0005268. Epub 2009 May 14.
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart
1. september 2003
Studieafslutning
1. februar 2006
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
6. september 2006
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
6. september 2006
Først opslået (Skøn)
8. september 2006
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
10. maj 2023
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
8. maj 2023
Sidst verificeret
1. august 2016
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Sygdomme i centralnervesystemet
- Sygdomme i nervesystemet
- Neurologiske manifestationer
- Neuromuskulære sygdomme
- Neurodegenerative sygdomme
- Neuromuskulære manifestationer
- Patologiske Tilstande, Anatomiske
- Rygmarvssygdomme
- Motor neuron sygdom
- Muskelatrofi
- Atrofi
- Muskelatrofi, Spinal
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Neurotransmittermidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Depressive midler til centralnervesystemet
- Enzymhæmmere
- Beroligende midler
- Psykotropiske stoffer
- GABA agenter
- Antikonvulsiva
- Antimaniske midler
- Valproinsyre
Andre undersøgelses-id-numre
- 11893 (DAIDS Protocol ID)
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Spinal muskelatrofi
-
University Hospital, GenevaAktiv, ikke rekrutterende
-
KU LeuvenITI FoundationRekruttering
-
University of FlorenceAktiv, ikke rekrutterendeEdentulous Alveolar Ridge Atrophy | Blødt vævsforøgelse ved tandimplantaterItalien
-
RTI SurgicalAfsluttetSpinal sygdom | Spinal ustabilitet | Spinal stenose Occipito-Atlanto-Axial | Spinal stenose cervikal | Spinal stenose Cervicothoracal RegionForenede Stater
-
Samsung Medical CenterAfsluttetSpinal anæstesi | Succes eller fiasko af spinal anæstesiKorea, Republikken
-
Studio Odontoiatrico Associato Dr. P. Cicchese...RekrutteringEdentulous Alveolar Ridge Atrophy | Edentuous; Alveolær proces, atrofiItalien
-
Erasmus Medical CenterMaasstad Hospital; Park MCRekruttering
-
UMC UtrechtNuVasiveAfsluttetInstrumenteret spinal fusion | Spinal deformitet | Spinal ustabilitetHolland
-
Rijnstate HospitalMedical Metrics Diagnostics, IncIkke rekrutterer endnu
-
Alphatec Spine, Inc.RekrutteringIntervertebral diskdegeneration | Spondylolistese | Spinal deformitet | Stenose, Spinal | Spinal ustabilitetForenede Stater
Kliniske forsøg med Valproinsyre
-
Joliet Center for Clinical ResearchAbbottAfsluttetStemningsforstyrrelseForenede Stater
-
Ultragenyx Pharmaceutical IncAfsluttetHereditary Inclusion Body Myopati (HIBM)Forenede Stater
-
University of Colorado, DenverAfsluttetFedme | Polycystisk ovariesyndrom | Hepatisk SteatoseForenede Stater
-
National University of Ireland, Galway, IrelandStanley Medical Research InstituteAfsluttetBipolar depressionIrland
-
University of California, Los AngelesAfsluttetGlucoseintolerance | Overvægtige | Præ-diabetesForenede Stater
-
Ultragenyx Pharmaceutical IncAfsluttetArvelig Inclusion Body Myopati | GNE myopatiForenede Stater, Israel
-
Becton, Dickinson and CompanyAktiv, ikke rekrutterende
-
Massachusetts General HospitalNeurocentria, Inc.AfsluttetADHD | Attention Deficit/Hyperactivity DisorderForenede Stater
-
Assistance Publique - Hôpitaux de ParisLaboratoires Vivacy; INTERmedic; Laboratoires IPRAD PHARMARekruttering
-
Legend Labz, Inc.RekrutteringSikkerhedsproblemerForenede Stater