Monoamintransportørers genotyper: Risiko for PTSD og relaterede komorbiditeter (MTG)

Baggrund: Posttraumatisk stresslidelse (PTSD), en invaliderende tilstand, der udvikler sig efter udsættelse for traumer, er meget udbredt hos militært personel og veteraner på grund af høj risiko for traumeeksponering i kamp. Traumeeksponering, som en miljøfornærmelse, er nødvendig, men i sig selv er ikke tilstrækkelig til at forårsage PTSD, da ikke alle, der udsættes for traumer, udvikler PTSD. Hjernedopamin (DAT) og serotonin (5-HTT) transporter spiller en afgørende rolle i reguleringen af ​​stressrelaterede psykologiske og adfærdsmæssige funktioner. Genetiske polymorfismer, der påvirker 5-HTT- og DAT-funktionen, såsom 5' fremmer polymorfi i 5-HTT-genet (SLC6A4)(5-HTTlpr) og 3'-utranslateret region (UTR)-40 bp-variabel tandemgentagelse ( VNTR) af DAT-genet (SLC6A3), kunne påvirke individuel modtagelighed for traumerelateret psykopatologi.

Formål/hypotese: Formålet med denne ansøgning er at undersøge forholdet mellem SLC6A3/SLC6A4 og den mentale sundhed hos veteraner udsat for høje niveauer af kampstress, specifikt med fokus på PTSD-symptomer, relaterede komorbiditeter og behandlingsresultater. Den centrale hypotese er, at specifikke genetiske varianter, der negativt påvirker serotonin og dopamin neurotransmission, udgør en risiko for fremkomsten af ​​PTSD og relaterede komorbide symptomer efter traumeeksponering; og nogle af disse varianter kan yderligere påvirke PTSD og relateret respons.

Specifikke mål: (1) At bestemme specifik 5-HTTLPR genotype involvering i PTSD symptomatologi, (2) at bestemme indflydelsen af ​​kombinerede SLC6A3/SLC6A4 genotyper på PTSD med stofafhængighed, (3) at identificere 5 HTTLPR alleler, der påvirker PTSD symptomatologi og behandling resultat, og (4) for at identificere yderligere SLC6A3/SLC6A4 alleler forbundet med PTSD og relaterede komorbiditeter.

Studiedesign: Vi har genereret nogle foreløbige data, der understøtter vores hypotese ved at undersøge 5-HTTLPR og 3'-UTR-VNTR af SLC6A3 genotyper i 109 kampveteraner med og uden PTSD. I dette forslag vil vi udvide disse resultater ved at rekruttere 300 veteraner, der er udsat for tilstrækkelig kampstress defineret af Combat Exposure Scale (CES) score på >10, og som kvalificerer sig til DSM-IV kategori A PTSD diagnostiske kriterier, herunder ca. 150 veteraner med PTSD veteraner med PTSD defineret ved hjælp af DSM-IV diagnostiske kriterier, Clinician Administered PTSD Scale (CAPS) score >45 og 150 raske kampudsatte veteraner som defineret ved en CAPS-score <15. Vi vil først anvende en nyudviklet ekstrem discordant fænotype (EDP) metode til at undersøge, hvordan 5-HTTLPR og 3'-UTR-VNTR genotyper kun påvirker traumerelateret psykopatologi hos kampveteraner med den højeste (>45) og laveste (<15) CAPS scoringer. For det andet vil enkeltnukleotidpolymorfier (SNP'er) blive undersøgt på tværs af begge gener og vurderet for slægtskab til PTSD-følsomhed eller -resistens. Yderligere analyser af forholdet mellem disse polymorfismer og komorbiditeter vil også blive udført. For det tredje vil et farmakogenetisk spor (ved anvendelse af sertralin som et terapeutisk middel) blive anvendt til at vurdere, hvordan genvarianter påvirker PTSD-behandlingsresultatet. For at sikre mod befolkningsstratificering vil en genomkontrolmetode blive anvendt i alle de genetiske analyser.