Oligogen determinisme af kolorektal cancer (DOCC)

Størstedelen af ​​de kliniske situationer, der tyder på en øget genetisk risiko for kolorektal cancer (CRC), er ikke forklaret med en simpel monogen model. Vores arbejdshypotese er, at en brøkdel af kliniske tilstande, der tyder på en øget genetisk risiko for CRC (familiær aggregering, tidlig alder for tumordebut, udvikling af multiple primære CRC) skyldes kombinationen af ​​et begrænset antal genetiske variationer, der hver især giver en moderat risiko for CRC, men hvis kombination resulterer i høj risiko.

Dette studie, som vil være både retrospektivt og prospektivt, er et associationsstudie, der vil sammenligne frekvenser af udvalgte genetiske variationer, alene eller i kombination, mellem patienter (tilfælde), hvis kliniske præsentation tyder på en øget genetisk risiko, men som ikke har en kendt mendelsk form for CRC og kontroller for at vurdere associationer af disse variationer med ikke-mendelske genetiske former for CRC. Inklusionskriterierne vil være: CRC hos to førstegradsslægtninge, hvoraf den ene bliver diagnosticeret før 61 års alderen; eller CRC diagnosticeret før 51 års alderen eller fremskreden kolorektal adenom før 41 års alderen; eller flere primære CRC'er hos det samme individ, hvor den første bliver diagnosticeret før 61 års alderen. Udelukkelseskriterierne vil være: Lynch syndrom, adenomatøs polypose og hamartomatøs polypose. De genetiske variationer, som vil blive analyseret, vil omfatte (i) SNP'er påvist af GWAS og forbundet med CRC. (ii) Risikofaktorer svarende til funktionelle polymorfier inden for kandidatgener. (iii) Ubalance af TGFbR1-allelekspressionen. Prøvestørrelser blev beregnet til at opnå 80 % effekt for et oddsforhold på 2,5, da formålet med denne undersøgelse er at bestemme genetiske variationer, der giver en moderat risiko. For at dække alle disse muligheder og have rimelige selv for de genetiske variationer med lav frekvens under 0,03 eller høj frekvens over 0,90, blev målprøvestørrelsen sat til 700 tilfælde og 350 kontroller. Rekruttering af patienter vil blive udført på nationalt plan af kræftgenetiske afdelinger, der sikrer en korrekt vurdering af den personlige og familiære historie, og det franske netværk af molekylærdiagnoselaboratorier, der rutinemæssigt sikrer analyse af de vigtigste gener involveret i CRC. Kontrolpopulationen vil være sammensat af raske forsøgspersoner af kaukasisk oprindelse mellem 45 og 60 år, uden personlig eller familiær historie blandt deres førstegradsslægtninge til kolorektale tumorer.

Demonstration af, at kombinationen af ​​et begrænset antal genetiske variationer, der hver giver en moderat risiko for CRC, resulterer i høj risiko, vil gøre det muligt i udvalgte familier at basere vurderingen af ​​risikoen hos slægtninge og indikation af koloskopi på analysen af ​​genvarianter. en kombination heraf giver en høj risiko. Denne undersøgelse vil bekræfte eller invalidere bidraget fra aTGFbR1 allelekspressionsubalance i determinismen af ​​tidligt indsættende CRC og familiær aggregering af CRC. Demonstrationen af ​​involvering i CRC genetiske variationer med stærk effekt af specifikke kombinationer bør være af interesse for vores generelle forståelse af det molekylære grundlag for CRC.