Determinismo oligogeno del cancro colorettale (DOCC)

La maggior parte delle situazioni cliniche indicative di un aumentato rischio genetico per il cancro del colon-retto (CRC) non sono spiegate da un semplice modello monogenico. La nostra ipotesi di lavoro è che una frazione delle condizioni cliniche indicative di un aumentato rischio genetico di CRC (aggregazione familiare, età precoce di insorgenza del tumore, sviluppo di CRC primario multiplo) sia dovuta alla combinazione di un numero limitato di variazioni genetiche, ciascuna delle quali conferisce una rischio moderato di CRC, ma la cui combinazione si traduce in un rischio elevato.

Questo studio, che sarà sia retrospettivo che prospettico, è uno studio di associazione che confronterà le frequenze di variazioni genetiche selezionate, da sole o in combinazione, tra pazienti (casi) la cui presentazione clinica è indicativa di un aumentato rischio genetico ma che non presentano un nota forma mendeliana di CRC e controlli, al fine di valutare le associazioni di queste variazioni con forme genetiche non mendeliane di CRC. I criteri di inclusione saranno: CRC in due parenti di primo grado, uno diagnosticato prima dei 61 anni di età; o CRC diagnosticato prima dei 51 anni o adenoma colorettale avanzato prima dei 41 anni; o più CRC primari nello stesso individuo, il primo diagnosticato prima dei 61 anni di età I criteri di esclusione saranno: sindrome di Lynch, poliposi adenomatosa e poliposi amartomatosa. Le variazioni genetiche che verranno analizzate includeranno (i) SNP rilevati da GWAS e associati a CRC. (ii) Fattori di rischio corrispondenti a polimorfismi funzionali all'interno di geni candidati. (iii) Squilibrio dell'espressione allelica TGFbR1. Le dimensioni del campione sono state calcolate per ottenere l'80% di potenza per un odds ratio di 2,5 poiché lo scopo di questo studio è determinare le variazioni genetiche che conferiscono un rischio moderato. Al fine di coprire tutte queste possibilità e di avere ragionevole anche per le variazioni genetiche con bassa frequenza inferiore a 0,03 o alta frequenza superiore a 0,90, la dimensione del campione target è stata fissata a 700 casi e 350 controlli. Il reclutamento dei pazienti sarà eseguito a livello nazionale dai dipartimenti di genetica del cancro garantendo una corretta valutazione della storia personale e familiare e la rete francese di laboratori di diagnosi molecolare assicurando in routine l'analisi dei principali geni coinvolti nel CRC. La popolazione di controllo sarà composta da soggetti sani di origine caucasica di età compresa tra i 45 ei 60 anni, senza storia personale o familiare tra parenti di primo grado di tumori del colon-retto.

Dimostrare che la combinazione di un numero limitato di varianti genetiche, ciascuna delle quali conferisce un rischio moderato di CRC, risulta in un rischio elevato consentirebbe di basare, in famiglie selezionate, la valutazione del rischio nei parenti e l'indicazione della colonscopia sull'analisi delle varianti geniche la cui combinazione conferirebbe un rischio elevato. Questo studio confermerà o invaliderà il contributo dello squilibrio di espressione allelica aTGFbR1 nel determinismo del CRC ad esordio precoce e nell'aggregazione familiare del CRC. La dimostrazione del coinvolgimento nelle variazioni genetiche del CRC con un forte effetto di combinazioni specifiche dovrebbe essere di interesse per la nostra comprensione generale delle basi molecolari del CRC.