Олигогенный детерминизм колоректального рака (DOCC)

Большинство клинических ситуаций, указывающих на повышенный генетический риск колоректального рака (КРР), не объясняются простой моногенной моделью. Наша рабочая гипотеза состоит в том, что часть клинических состояний, указывающих на повышенный генетический риск КРР (семейная агрегация, ранний возраст возникновения опухоли, развитие множественного первичного КРР), обусловлена ​​комбинацией ограниченного числа генетических вариаций, каждая из которых дает умеренный риск КРР, но сочетание которых приводит к высокому риску.

Это исследование, которое будет как ретроспективным, так и проспективным, представляет собой ассоциативное исследование, в котором будут сравниваться частоты выбранных генетических вариаций, отдельно или в комбинации, между пациентами (случаями), клиническая картина которых предполагает повышенный генетический риск, но которые не представляют известной менделевской формой CRC и контролями, чтобы оценить ассоциации этих вариаций с неменделевскими генетическими формами CRC. Критериями включения будут: КРР у двух родственников первой степени родства, один из которых был диагностирован в возрасте до 61 года; или КРР, диагностированный в возрасте до 51 года, или запущенная колоректальная аденома в возрасте до 41 года; или несколько первичных CRC у одного и того же человека, первый из которых диагностирован в возрасте до 61 года. Критериями исключения будут: синдром Линча, аденоматозный полипоз и гамартоматозный полипоз. Генетические вариации, которые будут проанализированы, будут включать (i) SNP, обнаруженные с помощью GWAS и связанные с CRC. (ii) Факторы риска, соответствующие функциональным полиморфизмам генов-кандидатов. (iii) Дисбаланс аллельной экспрессии TGFbR1. Размеры выборки были рассчитаны для получения мощности 80% при отношении шансов 2,5, поскольку целью этого исследования является определение генетических вариаций, связанных с умеренным риском. Чтобы охватить все эти возможности и иметь разумные значения даже для генетических вариаций с низкой частотой ниже 0,03 или высокой частотой выше 0,90, целевой размер выборки был установлен на уровне 700 случаев и 350 контролей. Набор пациентов будет осуществляться на национальном уровне отделами генетики рака, обеспечивающими правильную оценку личного и семейного анамнеза, и французской сетью лабораторий молекулярной диагностики, обеспечивающей рутинный анализ основных генов, вовлеченных в CRC. Контрольная популяция будет состоять из здоровых лиц европеоидной расы в возрасте от 45 до 60 лет, без личного или семейного анамнеза среди их родственников первой степени родства с колоректальными опухолями.

Демонстрация того, что комбинация ограниченного числа генетических вариаций, каждая из которых связана с умеренным риском КРР, приводит к высокому риску, позволит в отдельных семьях основывать оценку риска у родственников и назначение колоноскопии на анализе генных вариантов сочетание которых влечет за собой высокий риск. Это исследование подтвердит или опровергнет вклад дисбаланса аллельной экспрессии aTGFbR1 в детерминизм раннего CRC и семейную агрегацию CRC. Демонстрация участия в КРР генетических вариаций с сильным влиянием специфических комбинаций должна представлять интерес для нашего общего понимания молекулярных основ КРР.