Oligogener Determinismus von Darmkrebs (DOCC)

Die meisten klinischen Situationen, die auf ein erhöhtes genetisches Risiko für Darmkrebs (CRC) hinweisen, lassen sich nicht durch ein einfaches monogenes Modell erklären. Unsere Arbeitshypothese ist, dass ein Teil der klinischen Zustände, die auf ein erhöhtes genetisches Risiko für Darmkrebs hinweisen (familiäre Häufung, frühes Alter des Tumorausbruchs, Entwicklung mehrerer primärer Darmkrebserkrankungen), auf die Kombination einer begrenzten Anzahl genetischer Variationen zurückzuführen ist, die jeweils eine mäßiges Darmkrebsrisiko, dessen Kombination jedoch zu einem hohen Risiko führt.

Bei dieser Studie, die sowohl retrospektiv als auch prospektiv durchgeführt wird, handelt es sich um eine Assoziationsstudie, die die Häufigkeit ausgewählter genetischer Variationen, einzeln oder in Kombination, zwischen Patienten (Fällen) vergleicht, deren klinisches Erscheinungsbild auf ein erhöhtes genetisches Risiko hindeutet, bei denen jedoch kein Risiko besteht bekannte Mendelsche Form von CRC und Kontrollen, um Assoziationen dieser Variationen mit nicht-Mendelschen genetischen Formen von CRC zu beurteilen. Die Einschlusskriterien sind: CRC bei zwei Verwandten ersten Grades, von denen einer vor dem 61. Lebensjahr diagnostiziert wurde; oder CRC vor dem 51. Lebensjahr diagnostiziert oder fortgeschrittenes kolorektales Adenom vor dem 41. Lebensjahr; oder mehrere primäre CRCs bei derselben Person, wobei das erste vor dem 61. Lebensjahr diagnostiziert wird. Die Ausschlusskriterien sind: Lynch-Syndrom, adenomatöse Polyposis und hamartomatöse Polyposis. Zu den genetischen Variationen, die analysiert werden, gehören (i) SNPs, die von GWAS erkannt und mit CRC assoziiert werden. (ii) Risikofaktoren, die funktionellen Polymorphismen innerhalb von Kandidatengenen entsprechen. (iii) Ungleichgewicht der allelischen TGFbR1-Expression. Die Stichprobengrößen wurden so berechnet, dass eine Aussagekraft von 80 % bei einem Odds Ratio von 2,5 erreicht wird, da das Ziel dieser Studie darin besteht, genetische Variationen zu bestimmen, die ein mäßiges Risiko mit sich bringen. Um alle diese Möglichkeiten abzudecken und auch für genetische Variationen mit geringer Häufigkeit unter 0,03 oder hoher Häufigkeit über 0,90 eine angemessene Stichprobengröße zu gewährleisten, wurde die Zielstichprobengröße auf 700 Fälle und 350 Kontrollen festgelegt. Die Rekrutierung von Patienten erfolgt auf nationaler Ebene durch die Abteilungen für Krebsgenetik, die eine korrekte Auswertung der persönlichen und familiären Vorgeschichte gewährleisten, und durch das Netzwerk der französischen Molekulardiagnostiklabore, die routinemäßig die Analyse der wichtigsten an CRC beteiligten Gene gewährleisten. Die Kontrollpopulation besteht aus gesunden Probanden kaukasischer Herkunft im Alter zwischen 45 und 60 Jahren, bei denen bei ihren Verwandten ersten Grades keine persönliche oder familiäre Vorgeschichte von kolorektalen Tumoren aufgetreten ist.

Der Nachweis, dass die Kombination einer begrenzten Anzahl genetischer Variationen, die jeweils ein mäßiges Darmkrebsrisiko mit sich bringen, zu einem hohen Risiko führt, würde es ermöglichen, in ausgewählten Familien die Risikobewertung bei Verwandten und die Indikation für eine Koloskopie auf der Analyse von Genvarianten zu stützen Diese Kombination würde ein hohes Risiko mit sich bringen. Diese Studie wird den Beitrag des aTGFbR1-Allelexpressionsungleichgewichts zum Determinismus des früh einsetzenden CRC und der familiären Aggregation von CRC bestätigen oder entkräften. Der Nachweis der Beteiligung genetischer Variationen bei CRC mit starker Auswirkung spezifischer Kombinationen sollte für unser allgemeines Verständnis der molekularen Grundlagen von CRC von Interesse sein.