结直肠癌的寡基因决定论 (DOCC)

大多数提示结直肠癌 (CRC) 遗传风险增加的临床情况不能用简单的单基因模型来解释。 我们的工作假设是，提示 CRC 遗传风险增加的一小部分临床情况（家族聚集、肿瘤早发、多原发性 CRC 的发展）是由于有限数量的遗传变异的组合，每个遗传变异都赋予CRC 的中度风险，但其组合导致高风险。

这项研究既是回顾性的又是前瞻性的，是一项关联研究，将比较临床表现提示遗传风险增加但未表现出遗传风险的患者（病例）之间选定遗传变异的频率，单独或组合已知的 CRC 孟德尔形式和对照，以评估这些变异与 CRC 的非孟德尔遗传形式的关联。 纳入标准为： 两名一级亲属患有 CRC，其中一名在 61 岁之前被诊断；或在 51 岁之前诊断出 CRC 或在 41 岁之前诊断出晚期结直肠腺瘤；或同一个体的多个原发性 CRC，第一个在 61 岁之前被诊断 排除标准将是：Lynch 综合征、腺瘤性息肉病和错构瘤性息肉病。 将要分析的遗传变异包括 (i) GWAS 检测到的与 CRC 相关的 SNP。 (ii) 与候选基因内的功能多态性相对应的风险因素。 (iii) TGFbR1 等位基因表达失衡。 计算样本量以获得 2.5 的比值比的 80% 功效，因为本研究的目的是确定赋予中度风险的遗传变异。 为了涵盖所有这些可能性，并且即使对于低频低于0.03或高频高于0.90的遗传变异也具有合理性，目标样本量设定为700个病例和350个对照。 癌症遗传学部门将在国家层面招募患者，确保正确评估个人和家族史，法国分子诊断实验室网络确保对 CRC 相关主要基因进行常规分析。 对照人群将由 45 至 60 岁的健康白人受试者组成，其一级亲属中没有结直肠肿瘤的个人或家族史。

证明有限数量的遗传变异的组合，每个遗传变异都赋予 CRC 中等风险，导致高风险，这将允许在选定的家庭中，对亲属的风险评估和结肠镜检查的指示基于基因变异分析两者结合会带来高风险。 本研究将证实或否定 aTGFbR1 等位基因表达失衡在早发性 CRC 和 CRC 家族聚集的决定论中的作用。 对 CRC 遗传变异的参与以及特定组合的强烈影响的证明对于我们对 CRC 分子基础的一般理解应该是有意义的。