Determinizm oligogeniczny raka jelita grubego (DOCC)

Większości sytuacji klinicznych sugerujących zwiększone ryzyko genetyczne raka jelita grubego (CRC) nie da się wyjaśnić prostym modelem monogenicznym. Nasza hipoteza robocza jest taka, że ​​ułamek stanów klinicznych sugerujących zwiększone ryzyko genetyczne CRC (agregacja rodzinna, wczesny wiek zachorowania na nowotwór, rozwój wielu pierwotnych CRC) wynika z połączenia ograniczonej liczby wariacji genetycznych, z których każda nadaje umiarkowane ryzyko CRC, ale którego połączenie skutkuje wysokim ryzykiem.

To badanie, które będzie zarówno retrospektywne, jak i prospektywne, jest badaniem asocjacyjnym, w którym porównane zostaną częstości występowania wybranych mutacji genetycznych, pojedynczo lub w połączeniu, między pacjentami (przypadkami), których obraz kliniczny sugeruje zwiększone ryzyko genetyczne, ale którzy nie wykazują znanej mendlowskiej formy CRC i kontroli, w celu oceny powiązań tych odmian z niemendlowskimi formami genetycznymi CRC. Kryteriami włączenia będą: CRC u dwóch krewnych pierwszego stopnia, u jednego zdiagnozowano przed 61 rokiem życia; lub CRC zdiagnozowany przed 51 rokiem życia lub zaawansowany gruczolak jelita grubego przed 41 rokiem życia; lub wiele pierwotnych CRC u tej samej osoby, z których pierwsza została zdiagnozowana przed 61 rokiem życia. Kryteria wykluczenia to: zespół Lyncha, polipowatość gruczolakowata i polipowatość hamartomatyczna. Warianty genetyczne, które zostaną przeanalizowane, będą obejmować (i) SNP wykryte przez GWAS i związane z CRC. (ii) Czynniki ryzyka odpowiadające funkcjonalnym polimorfizmom w genach kandydujących. (iii) Brak równowagi ekspresji allelicznej TGFbR1. Wielkości próbek obliczono tak, aby uzyskać moc 80% dla ilorazu szans 2,5, ponieważ celem tego badania jest określenie zmienności genetycznych wiążących się z umiarkowanym ryzykiem. Aby uwzględnić wszystkie te możliwości i mieć rozsądek nawet dla zmienności genetycznej o niskiej częstotliwości poniżej 0,03 lub wysokiej częstotliwości powyżej 0,90, docelowa wielkość próby została ustalona na 700 przypadków i 350 kontroli. Rekrutacja pacjentów będzie prowadzona na poziomie krajowym przez wydziały genetyki raka, zapewniające prawidłową ocenę historii osobistej i rodzinnej oraz sieć francuskich laboratoriów diagnostyki molekularnej, zapewniając rutynową analizę głównych genów zaangażowanych w CRC. Populacja kontrolna będzie się składać ze zdrowych osobników pochodzenia kaukaskiego w wieku od 45 do 60 lat, bez osobistej lub rodzinnej historii nowotworów jelita grubego wśród krewnych pierwszego stopnia.

Wykazanie, że połączenie ograniczonej liczby mutacji genetycznych, z których każda obarczona jest umiarkowanym ryzykiem RJG, prowadzi do wysokiego ryzyka, pozwoliłoby oprzeć w wybranych rodzinach ocenę ryzyka u krewnych i wskazanie kolonoskopii na analizie wariantów genów których połączenie wiązałoby się z wysokim ryzykiem. To badanie potwierdzi lub unieważni udział nierównowagi ekspresji alleli aTGFbR1 w determinizmie CRC o wczesnym początku i rodzinnej agregacji CRC. Wykazanie zaangażowania w zmiany genetyczne CRC z silnym efektem określonych kombinacji powinno być interesujące dla naszego ogólnego zrozumienia molekularnych podstaw CRC.