Determinismo oligogénico del cáncer colorrectal (DOCC)

La mayoría de las situaciones clínicas sugerentes de un mayor riesgo genético de cáncer colorrectal (CCR) no se explican mediante un modelo monogénico simple. Nuestra hipótesis de trabajo es que una fracción de las condiciones clínicas que sugieren un mayor riesgo genético de CCR (agregación familiar, edad temprana de aparición del tumor, desarrollo de múltiples CCR primarios) se debe a la combinación de un número limitado de variaciones genéticas, cada una de las cuales confiere un riesgo moderado de CCR, pero cuya combinación resulta en alto riesgo.

Este estudio, que será tanto retrospectivo como prospectivo, es un estudio de asociación que comparará frecuencias de variaciones genéticas seleccionadas, solas o en combinación, entre pacientes (casos) cuya presentación clínica sugiere un riesgo genético aumentado pero que no presentan un conocida forma mendeliana de CRC, y controles, con el fin de evaluar las asociaciones de estas variaciones con formas genéticas no mendelianas de CRC. Los criterios de inclusión serán: CCR en dos familiares de primer grado, siendo uno diagnosticado antes de los 61 años; o CCR diagnosticado antes de los 51 años o adenoma colorrectal avanzado antes de los 41 años; o múltiples CCR primarios en el mismo individuo, diagnosticándose el primero antes de los 61 años. Los criterios de exclusión serán: Síndrome de Lynch, poliposis adenomatosa y poliposis hamartomatosa. Las variaciones genéticas que se analizarán incluirán (i) SNP detectados por GWAS y asociados a CRC. (ii) Factores de riesgo correspondientes a polimorfismos funcionales dentro de genes candidatos. (iii) Desequilibrio de la expresión alélica de TGFbR1. Los tamaños de muestra se calcularon para obtener un poder del 80% para una razón de probabilidad de 2,5, ya que el objetivo de este estudio es determinar las variaciones genéticas que confieren un riesgo moderado. Con el fin de cubrir todas estas posibilidades y tener razonable incluso para las variaciones genéticas con baja frecuencia por debajo de 0,03 o alta frecuencia por encima de 0,90, el tamaño de muestra objetivo se fijó en 700 casos y 350 controles. El reclutamiento de pacientes será realizado a nivel nacional por los departamentos de genética del cáncer que garantizan una evaluación correcta de la historia personal y familiar y la red de laboratorios de diagnóstico molecular franceses que garantizan de forma rutinaria el análisis de los principales genes implicados en el CCR. La población control estará compuesta por sujetos sanos de origen caucásico de entre 45 y 60 años de edad, sin antecedentes personales ni familiares entre sus familiares de primer grado de tumores colorrectales.

La demostración de que la combinación de un número limitado de variaciones genéticas, cada una de las cuales confiere un riesgo moderado de CCR, da como resultado un riesgo alto permitiría basar, en familias seleccionadas, la evaluación del riesgo en los familiares y la indicación de la colonoscopia en el análisis de las variantes genéticas cuya combinación conferiría un alto riesgo. Este estudio confirmará o invalidará la contribución del desequilibrio de la expresión alélica de aTGFbR1 en el determinismo del CCR de inicio temprano y la agregación familiar del CCR. La demostración de la participación en las variaciones genéticas de CRC con un fuerte efecto de combinaciones específicas debería ser de interés para nuestra comprensión general de la base molecular de CRC.