Oligogenní determinismus kolorektálního karcinomu (DOCC)

Většina klinických situací naznačujících zvýšené genetické riziko kolorektálního karcinomu (CRC) není vysvětlena jednoduchým monogenním modelem. Naší pracovní hypotézou je, že zlomek klinických stavů naznačujících zvýšené genetické riziko pro CRC (familiární agregace, časný nástup nádoru, rozvoj mnohočetného primárního CRC) je způsoben kombinací omezeného počtu genetických variací, z nichž každá uděluje střední riziko pro CRC, ale jejich kombinace vede k vysokému riziku.

Tato studie, která bude retrospektivní i prospektivní, je asociační studií, která bude porovnávat frekvence vybraných genetických variací, samotných nebo v kombinaci, mezi pacienty (případy), jejichž klinický obraz naznačuje zvýšené genetické riziko, ale kteří nepředstavují známé mendelovské formy CRC a kontrol, aby bylo možné posoudit asociace těchto variací s nemendelovskými genetickými formami CRC. Kritéria pro zařazení budou: CRC u dvou příbuzných prvního stupně, z nichž jeden je diagnostikován před dosažením 61 let věku; nebo CRC diagnostikovaný před 51. rokem věku nebo pokročilý kolorektální adenom před 41. rokem věku; nebo více primárních CRC u stejného jedince, přičemž první je diagnostikován před dosažením 61 let. Kritéria pro vyloučení budou: Lynchův syndrom, adenomatózní polypóza a hamartomatózní polypóza. Genetické variace, které budou analyzovány, budou zahrnovat (i) SNP detekované GWAS a spojené s CRC. (ii) Rizikové faktory odpovídající funkčním polymorfismům v kandidátských genech. (iii) Nerovnováha alelické exprese TGFbR1. Velikosti vzorků byly vypočteny tak, aby se získal 80% výkon pro poměr šancí 2,5, protože cílem této studie je určit genetické variace přinášející střední riziko. Aby byly pokryty všechny tyto možnosti a byly rozumné i pro genetické variace s nízkou frekvencí pod 0,03 nebo vysokou frekvencí nad 0,90, byla cílová velikost vzorku stanovena na 700 případů a 350 kontrol. Nábor pacientů bude na národní úrovni provádět oddělení onkologické genetiky zajišťující správné vyhodnocení osobní a rodinné anamnézy a síť francouzských laboratoří molekulární diagnostiky zajišťující rutinně analýzu hlavních genů zapojených do CRC. Kontrolní populace bude složena ze zdravých jedinců kavkazského původu ve věku 45 až 60 let, bez osobní nebo rodinné anamnézy mezi jejich prvostupňovými příbuznými kolorektálních nádorů.

Prokázání toho, že kombinace omezeného počtu genetických variací, z nichž každá představuje střední riziko pro CRC, vede k vysokému riziku, by umožnilo ve vybraných rodinách založit hodnocení rizika u příbuzných a indikaci kolonoskopie na analýze genových variant. jejichž kombinace by představovala vysoké riziko. Tato studie potvrdí nebo zneplatní příspěvek nerovnováhy alelické exprese aTGFbR1 k determinismu časného nástupu CRC a familiární agregace CRC. Demonstrace účasti na genetických variacích CRC se silným účinkem specifických kombinací by měla být zajímavá pro naše obecné pochopení molekulárního základu CRC.