Oligogen determinisme av kolorektal kreft (DOCC)

Flertallet av de kliniske situasjonene som tyder på økt genetisk risiko for tykktarmskreft (CRC) er ikke forklart av en enkel monogen modell. Vår arbeidshypotese er at en brøkdel av kliniske tilstander som tyder på en økt genetisk risiko for CRC (familiær aggregering, tidlig alder for tumordebut, utvikling av multiple primære CRC) skyldes kombinasjonen av et begrenset antall genetiske variasjoner, som hver gir en moderat risiko for CRC, men hvis kombinasjon resulterer i høy risiko.

Denne studien, som vil være både retrospektiv og prospektiv, er en assosiasjonsstudie som vil sammenligne frekvenser av utvalgte genetiske variasjoner, alene eller i kombinasjon, mellom pasienter (tilfeller) hvis kliniske presentasjon tyder på økt genetisk risiko, men som ikke har en kjent mendelsk form for CRC, og kontroller, for å vurdere assosiasjoner til disse variasjonene med ikke-mendelske genetiske former for CRC. Inklusjonskriteriene vil være: CRC hos to førstegradsslektninger, den ene blir diagnostisert før 61 år; eller CRC diagnostisert før 51 år eller avansert kolorektal adenom før 41 år; eller flere primære CRC hos samme individ, den første blir diagnostisert før 61 år. Eksklusjonskriteriene vil være: Lynch syndrom, adenomatøs polypose og hamartomatøs polypose. De genetiske variasjonene som vil bli analysert vil inkludere (i) SNP-er oppdaget av GWAS og assosiert med CRC. (ii) Risikofaktorer som tilsvarer funksjonelle polymorfismer innenfor kandidatgener. (iii) Ubalanse i TGFbR1-allelekspresjonen. Prøvestørrelser ble beregnet for å oppnå 80 % kraft for et oddsforhold på 2,5 siden målet med denne studien er å bestemme genetiske variasjoner som gir en moderat risiko. For å dekke alle disse mulighetene og ha rimelig selv for de genetiske variasjonene med lav frekvens under 0,03 eller høy frekvens over 0,90, ble målprøvestørrelsen satt til 700 tilfeller og 350 kontroller. Rekrutteringen av pasienter vil bli utført på nasjonalt nivå av kreftgenetiske avdelinger for å sikre en korrekt evaluering av den personlige og familiære historien og det franske nettverket av laboratorier for molekylær diagnose som rutinemessig sikrer analyse av hovedgenene involvert i CRC. Kontrollpopulasjonen vil bestå av friske individer av kaukasisk opprinnelse mellom 45 og 60 år, uten personlig eller familiær historie blant deres førstegradsslektninger til kolorektale svulster.

Demonstrasjon av at kombinasjonen av et begrenset antall genetiske variasjoner, som hver gir en moderat risiko for CRC, resulterer i høy risiko, vil tillate å basere, i utvalgte familier, evaluering av risiko hos slektninger og indikasjon på koloskopi på analyse av genvarianter. kombinasjon av dette vil gi høy risiko. Denne studien vil bekrefte eller ugyldiggjøre bidraget til aTGFbR1 allelekspresjonsubalanse i determinismen av tidlig debut CRC og familiær aggregering av CRC. Demonstrasjonen av involvering i CRC genetiske variasjoner med sterk effekt av spesifikke kombinasjoner bør være av interesse for vår generelle forståelse av det molekylære grunnlaget for CRC.