En undersøgelse af GSK2110183 i forsøgspersoner med proteasomhæmmer refraktær myelomatose

Inklusionskriterier:

• I stand til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen.
• Mand eller kvinde, der er mindst 18 år eller ældre.
• Histologisk bekræftet diagnose af sekretorisk MM (skal have målbart M-protein i serum eller urin) med en eller flere af følgende:

Serum M-proteinantal større end eller lig med 1 g/dL Urin M-protein større end eller lig med 200 mg/24 timer Serum fri let kæde (FLC) assay: involveret FLC niveau større end eller lig med 10 mg/dL ( større end eller lig med 100 mg/L) og et serum-FLC-forhold uden for normalområdet. Biopsi påvist plasmacytom

• Tilbagefald efter 2 eller flere linjer med systemisk terapi inklusive mindst én proteasomhæmmer (dvs. bortezomib, carfilzomib) og mindst ét ​​immunmodulerende middel (dvs. lenalidomid, pomalidomid) OG refraktær over for proteasomhæmmerbehandling. Forsøgspersoner vil blive betragtet som refraktære over for proteasomhæmmerbehandling, hvis de oplevede stabil sygdom eller progressiv sygdom som det bedste respons på deres sidste proteasomhæmmerholdige behandling ELLER udviklede sig inden for 60 dage efter to eller flere cyklusser med proteasomhæmmerbehandling. En terapilinje er generelt adskilt af sygdomsprogression fra en foregående terapilinje; derfor betragtes det forberedende regime (med eller uden total kropsbestråling) og efterfølgende autolog stamcelleredning, der anvendes til en autolog stamcelletransplantation, som én behandlingslinje.
• Forsøgspersoner med en historie med autolog stamcelletransplantation er berettiget til undersøgelsesdeltagelse, forudsat at følgende berettigelseskriterier er opfyldt:

Transplantationen fandt sted mere end 100 dage før tilmelding til studiet. Ingen aktiv infektion Forsøgspersonen opfylder resten af ​​berettigelseskriterierne

• Præstationsstatusscore på 0 til 2 ifølge Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• I stand til at sluge og beholde oral medicin.
• Fastende serumglukose mindre end 126 mg/dL (<7 mmol/L). Personer, der tidligere er diagnosticeret med diabetes mellitus type 2, skal også opfylde følgende yderligere kriterier:

Diagnose af diabetes mere end 6 måneder før indskrivning Glykosyleret hæmoglobin A1c (HbA1c) mindre end 8 % ved screening

• En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun er af følgende:

Ikke-fertilitetspotentiale (dvs. fysiologisk ude af stand til at blive gravid) defineret som præmenopausale kvinder med en dokumenteret tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré (i tvivlsomme tilfælde er en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon større end 40 MlU/ml og østradiol mindre end 40 pg/ml (mindre end 147 pmol/L) bekræftende. Kvinder i hormonsubstitutionsbehandling (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, skal bruge en af ​​de præventionsmetoder, der er anført i protokollen, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding. For de fleste former for HRT vil der gå mindst 2 til 4 uger mellem behandlingens ophør og blodprøvetagningen; dette interval afhænger af typen og doseringen af ​​HRT. Efter bekræftelse af deres postmenopausale status kan de genoptage brugen af ​​HRT under undersøgelsen uden brug af en præventionsmetode.

Fertilitet, har en negativ serumgraviditetstest i screeningsperioden og accepterer at bruge passende prævention (metoder anført i protokollen) fra screening til fire uger efter den sidste dosis af GSK2110183. Bemærk: Orale præventionsmidler er ikke pålidelige på grund af potentiel lægemiddel-interaktion.

• Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal have haft en tidligere vasektomi eller acceptere at bruge passende prævention fra tidspunktet for den første dosis af GSK2110183 til 3 måneder efter den sidste dosis af GSK2110183.
• Tilstrækkelig organfunktion som defineret af laboratorieresultater inden for specifikke værdiintervaller anført i protokollen.

Inklusionskriterier: Bjærgningsterapi med GSK2110183 og Bortezomib:

• Blodpladetal større end eller lig med 70 X 10^9/L
• Et forsøgsperson, hvis ANC er større end 1000/mm^3 før GSK2110183 monoterapi, men hvis ANC falder til under 1000/mm^3 på tidspunktet for overgangen til salvage-terapien, får lov i op til 14 dage efter afbrydelse af GSK2110183-doseringen, så ANC kan komme sig til større end eller lig med 1000/mm^3.

Ekskluderingskriterier:

• Kemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller anden anti-myelomterapi inden for 14 dage før den første dosis af GSK2110183. Derudover burde enhver lægemiddelrelateret toksicitet, bortset fra alopeci, være kommet sig til Grad 1 eller derunder.
• Brug af et forsøgslægemiddel inden for 14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, forud for den første dosis af GSK2110183.
• Historie om en allogen stamcelletransplantation. Forsøgspersoner med en historie med en autolog stamcelletransplantation er IKKE udelukket, hvis de opfylder inklusionskriterium 5 (Forsøgspersoner med en historie med autolog stamcelletransplantation er berettiget til...).
• Nuværende brug af en forbudt medicin.
• Nuværende brug af orale kortikosteroider, med undtagelse af inhalerede eller topikale kortikosteroider.
• Antikoagulantia (f.eks. warfarin, lavmolekylær heparin, direkte trombinhæmmere) i terapeutiske doser eller ved lave doser (f.eks. profylaktiske) er kun tilladt, hvis forsøgspersonen opfylder adgangskriterierne for partiel tromboplastintid (PTT) og international normaliseringsratio (INR). . Anvendelse af antikoagulantia skal overvåges i overensstemmelse med lokal institutionel praksis.
• Tilstedeværelse af aktiv GI-sygdom eller anden tilstand, der kan påvirke GI-absorption (f.eks. malabsorptionssyndrom) eller disponere udsat for GI-ulceration.
• Enhver større operation inden for de sidste 14 dage.
• Uafklaret toksicitet (undtagen alopeci) større end eller lig med Grad 2 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI-CTCAE v4) fra tidligere anticancerterapi.
• Tilstedeværelse af mere end grad 1 perifer neuropati.
• Type 1 diabetes mellitus.
• Enhver alvorlig eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk eller anden tilstand (inklusive laboratorieabnormiteter), der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed eller give informeret samtykke.
• Bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme (f.eks. ustabil eller ukompenseret respiratorisk, lever-, nyre- eller hjertesygdom, ustabil hypertension).
• Anamnese med kendt human immundefektvirusinfektion.
• Forsøgspersoner med en positiv test for hepatitis B overfladeantigen eller en positiv test for hepatitis C antistof er udelukket, uanset virusmængden. Hvis hepatitis C-antistof er positivt, kan der udføres en bekræftende RIBA-test. Hvis RIBA-testen er negativ, er forsøgspersonen berettiget til undersøgelsen.
• Primær eller metastatisk malignitet i centralnervesystemet.
• Diagnose af eller behandling for anden malignitet inden for 2 år efter indskrivning, med undtagelse af fuldstændig resektion af basalkarcinom eller pladecellekræft i huden, eller en in situ malignitet.
• QTC-interval større end eller lig med 470 msek. BEMÆRK: Hvis det første resultat forlænges, vil berettigelsen være baseret på gennemsnittet af manuelt beregnet QTcF-værdi fra 3 EKG'er (f.eks. opnå 2 EKG'er mere med mindst 5 minutters mellemrum, og beregn gennemsnittet af tredobbelte EKG'er).
• Andre klinisk signifikante EKG-abnormiteter, herunder 2. grads (type II) eller 3. grads atrioventrikulær blokering.
• Anamnese med myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting eller bypass-transplantation inden for de seneste 6 måneder.
• Klasse III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association [NYHA, 1994] funktionelle klassifikationssystem.
• Kendt overfølsomhed over for GSK2110183, bortezomib, bor og/eller mannitol.
• Drægtig eller ammende kvinde.